22 de dezembro de 2010

É por isto que gosto do "culturismo"...

por Sérgio Veloso

Muito recentemente foram publicados numa reconhecida revista de divulgação científica, o New England Journal of Medicine (número 22, de 25 de Novembro), os resultados do maior estudo de sempre acerca do efeito de diferentes tipos de dietas na manutenção de um peso saudável. O nome do código é Diogenes e passo à sua descrição sucinta:

Um total de 1209 adultos com peso excessivo (IMC médio de 34), de 8 países europeus (Dinamarca, Holanda, Reino Unido, Grécia, Alemanha, Espanha, Bulgária e República Checa) foram avaliados, dos quais 938 se submeteram a uma dieta rígida para perda de peso durante 8 semanas, com um consumo calórico entre as 800-1000 kcal/dia que garantiu uma redução de pelo menos 8% do peso inicial. A dieta baseava-se em substitutos de refeição e, como tal, ficou assegurado que todos os participantes foram sujeitos a condições experimentais semelhantes. Dos 938 iniciais, 773 concluíram esta fase da intervenção e foram designados a 5 tipos de dietas distintas durante 26 semanas:
  • Pouca proteína (13% do teor energético) e baixo Índice Glicémico (IG) – LP-LGI, para identificação da curva no gráfico;
  • Pouca proteína e alto IG – LP-HGI;
  • Proteína elevada (25% do teor energético) e baixo IG – HP-LGI;
  • Proteína elevada e alto IG – HP-HGI;
  • Dieta controlo, seguindo as recomendações das entidades competentes de cada país.
As gorduras foram mantidas constantes em todas as intervenções, representando 25-30% do total calórico, e, o mais importante, eram dietas ad libitum, ou seja, em que os participantes não tinham restrições quanto às quantidades ingeridas. Comiam quanto lhes apetecia, dentro de uma lista de alimentos que permitisse a manutenção das características da dieta, objectivo para o qual foram devidamente instruídos no sentido de manter o peso ou continuar a perda de peso. A aderência à dieta foi testada por análise à excreção de azoto na urina. Sistematizando os resultados:
  • A dieta de alto IG e pouca proteína teve uma percentagem de desistência muito superior (37.4%) comparativamente às dietas ricas em proteína (26.4%) e de baixo IG (25.6%);
  • A dieta ad libitum baixa em proteína e de elevado IG esteve associada a uma recuperação significativa do peso (1.67 kg em média);
  • A dieta de baixo IG e proteína elevada foi a única que permitiu a manutenção do peso perdido na intervenção inicial, promovendo ainda alguma perda de peso. A partir da semana 18 houve uma menor aderência à dieta que os autores justificam com o pouco conhecimento dos participantes acerca do valor nutricional dos alimentos;
  • A dieta controlo, de acordo com as recomendações das entidades competentes de cada país, esteve associada a um aumento notório de peso.


Muito sinteticamente foram estes os resultados observados. Desde a sua divulgação que tenho estado atento às reacções dos media, comunidade médica e nutricionistas, que receberam esta notícia com grande admiração e interesse. Títulos como “Danish researchers finally solve the obesity riddle” têm dominado a imprensa especializada. Então mas não é a comer bolachas de água-e-sal, fruta e iogurtes que se perde peso? Pois… parece que não pelos resultados que se obtiveram com a intervenção controlo. Basicamente a conclusão do estudo foi que ao seguir uma dieta rica em proteína e de baixo IG, é possível manter e perder peso sem contar calorias ou forçar restrição calórica, ao contrário do que acontece com as dietas tipicamente recomendadas pelos gurus instruídos em nutrição. Que resultado surpreendente!… mas… esperem lá… não é uma dieta rica em proteína e de baixo IG que nós, entusiastas da “musculação de alta performance”, defendemos há décadas? Lamento… mas não descobriram nada de novo.

Muitas vezes me perguntam porque gosto do culturismo e o que me move para manter este modo de vida. Sou um praticante comum… 72kg de peso, 172 cm de altura e uma percentagem de gordura corporal normal para a idade. Os meus objectivos sempre foram muito modestos. Não me interessa se faço 60 kg ou 100 kg de supino. Não gosto de assistir a provas de culturismo e em nenhum momento pensei em competir ou atingir esse nível. Então porque razão gosto deste desporto se não me identifico com aquilo que melhor o caracteriza? O estudo que apresentei dá uma pista. Sou um apaixonado pela ciência, saúde e nutrição e, a meu ver, até prova em contrário, nenhuma outra abordagem chega perto sequer do conhecimento empírico que o culturismo fornece acerca da fisiologia humana. Para a superar, é preciso conhecê-la muito bem.

O que foi uma surpresa para a comunidade científica/médica mainstream é um ponto assente na subcultura que é o bodybuilding. O que cada vez mais começa a ser reconhecido por todos, há muito que faz parte dos princípios gerais da nutrição aplicada a este desporto. Sinceramente não sei o que esteve na origem das recomendações dietéticas tradicionais que vigoram nos dias de hoje. Terá sido o lobby da indústria? Um modo de vida ocidental em decadência? É difícil de explicar se fizermos uma análise independente e apenas com os dados factuais que a ciência nos fornece. E quais os melhores estudos? Por estranho que pareça, não são as intervenções dietéticas em humanos, sujeitas a inúmeras variáveis de confundimento e às oscilações de comportamento que não é possível controlar. Seria pouco ético fechar uma pessoa numa “caixa metabólica” durante semanas, como se faz com cobaias animais. Também não se podem expor seres humanos à manipulação de certas variáveis a níveis potencialmente perigosos. Como tal, os estudos em outros mamíferos e culturas de células são os melhores que temos para retirar informação extrapolável aos seres humanos. Os defensores dos direitos dos animais podem cair-me em cima, mas lembrem-se disso da próxima vez que tomarem uma aspirina para a dor de cabeça ou usarem um cosmético para ficarem mais bonitinhos. Pensem nas dezenas de animais que foram sacrificados nos testes toxicológicos desses produtos, de forma a melhorar, e muitas vezes salvar, a vida humana. Temos o direito de negar insulina a um diabético? Antibiótico a um tuberculoso? Era preferível testar estes fármacos em pessoas? Não seria inédito na história… houve um médico que o fez. Chamava-se Josef Mengele e era Nazi. Polémicas à parte, o que esses estudos em modelos animais nos ensinam? Eles não suportam as recomendações dietéticas que vigoram actualmente. Uma roda dos alimentos em que a proteína é um mero enfeite e onde os hidratos de carbono, especialmente arroz, massas e farináceos, de elevada carga glicémica, representam grande parte da dieta. Um exemplo ilustrativo de como esses estudos são ignorados é a recomendação de frutose a diabéticos, mesmo sabendo há mais de 30 anos que este açúcar é utilizado para induzir Síndrome Metabólico em roedores. Hoje já se admite que se calhar não foi boa ideia… Uma pessoa que pretende perder peso e que decide recorrer a um nutricionista ou médico, sai normalmente do consultório com a prescrição de um regime alimentar com refeições do género “um copo de leite e 2 bolachas Maria”. Se isto funciona? Serve para perder peso? Obviamente que sim. Vou contar-lhe o segredo para perder peso: consumir menos energia do que se gasta. Até pode fazer uma dieta à base de pastéis de nata… desde que no final o balanço seja negativo, vai perder peso. Ponto final. É termodinâmica simples. Agora… é a melhor maneira de o fazer? E depois? Vai conseguir manter esse peso? Claro que não. E porque será que a maioria dos que optam por dietas tradicionais, mesmo sob recomendação de profissionais, se queixam disso mesmo? Poucos conseguem manter o peso perdido durante a intervenção e notam que a dieta deixa de fazer efeito passado algum tempo. A restrição calórica prolongada tem esse preço… uma redução da taxa metabólica e adaptação do organismo à carência energética. O Diogenes respondeu peremptoriamente a esta questão. Não é necessário fazer “dieta”… é preciso ter os hábitos alimentares correctos e daí a necessidade de preocupações com a restrição calórica deixa de existir. O corpo tem os mecanismos próprios para controlar o consumo energético.

Como se torna evidente, não tenho os nutricionistas ou dietistas em muito boa conta. Não quero no entanto generalizar abusivamente e existem alguns mais despertos para a realidade do mundo actual. Um mundo cada vez mais “gordo”. A meu ver, a “dietética” é das “ciências” mais desonestas que existem, se é que se pode chamar ciência. Não usei o termo nutrição propositadamente. Nem todos os nutricionistas prescrevem dietas. Alguns estudam apenas a função e metabolismo dos nutrientes e são capazes de uma abordagem tão isenta como qualquer outro cientista. Outros, mesmo prescrevendo-as, fazem-no abrindo o jogo com o cliente. Não há segredo para perder peso. Existem múltiplas abordagens para um mesmo objectivo e, acima de tudo, não mandam comer bolachas. E desonesta porquê? Não existe outro ramo da ciência onde se abuse tanto do “cherry picking”. Este é um termo usado para o hábito de escolher apenas os estudos e artigos que vão ao encontro daquilo que estamos a defender. Ora, no campo dos estudos em humanos, o que não faltam são resultados díspares e muitas vezes completamente antagónicos. Não é difícil escolher os que nos agradam mais e fingir que os outros não existem. O impacto desta prática é terrível em todas as áreas da ciência. E porque surgem tantas dietas distintas? Simplesmente porque é preciso inventar uma razão para a sua própria existência, complicando o que é bastante simples e compreensível para todos. Vou confidenciar um caso que me é familiar. Uma pessoa próxima procurou um conhecido (muito conhecido) nutricionista e foi-lhe prescrita uma dieta, “a dieta da tosta integral”, e uns medicamentos manipulados de farmácia. A dieta funcionou lindamente no início… perda de peso notória… satisfação com os resultados. Quando terminou a intervenção, o peso foi todo ganho novamente. A única coisa que não recuperou foi as centenas de euros gastos. Por curiosidade, fui ver a composição dos medicamentos prescritos. Uma série de compostos comuns para promover saciedade, alguns estimulantes (o normal…) e, para meu espanto, furosemida. A furosemida (Lasix) é um potente diurético usado como anti-hipertensor, como mascarante de substâncias dopantes em atletas e para descer artificialmente de categoria em desportos nivelados pelo peso corporal. Por estas razões, é um fármaco banido pela Agência Mundial Anti-Doping. Não faz perder gordura… faz perder água. O problema é que a balança não sabe a diferença.

Deve agora perguntar-se se existe alguma proposta subentendida no que escrevi. Existe sim. Não uma dieta, mas um modo de vida. As regras são simples. Com o tipo de alimentação correcto, é possível comer sem restrições e manter um peso saudável e constante. Arroz, massas, batatas e cereais/farinhas… eu sei que estamos formatados para acreditar que são componentes essenciais e centrais de uma dieta saudável. Mas serão mesmo? Eu acredito que não e vou mais longe. São uma das razões para a epidemia de obesidade que vivemos hoje. Não a sua presença, mas a sua sobrevalorização. Uma alimentação que se centra em alimentos com uma carga glicemia elevada quando este nutriente deveria ser obtido essencialmente de vegetais, legumes e leguminosas, bem mais ricos nutricionalmente e que promovem a saciedade de forma natural. E quanto à proteína, ela deve estar bem presente na dieta, proveniente de peixes, carnes magras e ovos. Basicamente apenas proponho uma abordagem que vai de encontro aos resultados do Diogenes, com mais um pormenor. Faça exercício físico e garanto que não se vai arrepender.

E quem sou eu para sugerir tal coisa? Podia justificar com a minha formação ou com as competências que me são reconhecidas por alguns membros do fórum que administro (ou pelo menos são simpáticos e dizem que sim). Mas não o vou fazer. Justifico-me com uma infância e pré-adolescência de obesidade acentuada. Não foi fácil perder peso e admito que os métodos podem ter sido algo radicais, em grande parte pela falta de cultura nutricional e imaturidade. O gosto pela temática veio mais tarde. Ao ter perdido bastante peso (passei de 115 kg para 69kg com 15 anos de idade), engordava com facilidade em regimes mais folgados, o que aliás é comum a quase todas as pessoas que perderam peso com um deficit calórico (infelizmente também não há outra forma de o fazer). Foi então que surgiu o desporto, a musculação, e posso dizer que solucionou em grande parte esse problema. Comecei a interessar-me pelos seus princípios, estudei e obtive alguma formação académica na área da biologia humana que, acima de tudo, me deu espírito crítico. Hoje posso dizer que consigo manter um peso normal sem sacrifício. Até comentam em casa como é que não engordo a comer tanto, tantas vezes ao dia. Ora, foi a esta questão que estive a responder até aqui. A qualidade é tão ou mais importante do que a quantidade. Com os alimentos certos, o corpo auto-regula a ingestão calórica. Não sou apenas um teórico, mas alguém que sabe o quanto é difícil para alguns manter um peso saudável e ideal. E porquê? Por falta de cultura nutricional e também pelas falsas ideias que nos tentam impingir.

As dietas de restrição calórica podem ser úteis numa fase inicial, mas não garantem manutenção do peso perdido. Antes pelo contrário. Espero que estudos como o Diogenes contribuam para mudar o paradigma da nutrição humana e que se comece finalmente a perceber que mais do que uma dieta rigorosa, que mais tarde ou mais cedo vai ser posta de parte, é preciso promover uma mudança de hábitos alimentares e de prática desportiva. Talvez seja altura de olhar para os princípios nutricionais do culturismo e adaptá-los à população em geral. Não falo obviamente da vertente competitiva e mais “hardcore”, da qual me afasto. Quem o faz é o primeiro a reconhecer o atentado à saúde que é a preparação para uma prova. Mas na sua base estão princípios muito sólidos, baseados em ciência verdadeira, e que cada vez mais se vão comprovando. É por esta razão que gosto deste desporto e convido toda a gente a conhecê-lo um pouco melhor. Vão ver que os estereótipos sociais de que é alvo são totalmente descabidos. Sejamos realistas e frontais… o modelo típico que se associa habitualmente ao culturismo não é possível de atingir sem drogas. Mas este desporto é bem mais do que isso, e bem mais do que ir ao ginásio levantar uns pesos. Acredite que pode mudar a sua vida, e eu sou prova disso.

Portanto, lamentamos muito Dr. Larsen mas não nos deu novidade nenhuma.

Sérgio Veloso,
Jekyll, www.bodybuilding-pt.com

Referências:

Larsen TM, et al. (2010). Diets with high or low protein content and glycemic index for weight-loss maintenance. New England Journal of Medicine. 363(22):2102

20 de dezembro de 2010

Princípios gerais para elaboração de um plano alimentar destinado a aumento de massa muscular (para iniciados)



por Sérgio Veloso

São às dezenas os que procuram a dieta ideal para atingir os seus objectivos no ginásio, que invariavelmente passam por um aumento de massa magra sem ganhar gordura, ou mesmo perdendo alguma. Na realidade, isto é quase impossível para um praticante recreativo sem um “melhoramento químico”, mas existem formas de minimizar os ganhos de gordura mantendo uma dieta hipercalórica que permita incrementos de massa muscular. Como administrador, admito que por vezes se torna aborrecido (e irritante) responder às mesmas perguntas vezes sem conta. A dieta ideal não existe. Não há alimentos proibidos nem alimentos absolutamente necessários e as principais regras são de puro senso comum. Com este artigo, proponho-me a apresentar os passos básicos para construção de uma dieta que permita ganhos consistentes no ginásio, mas sempre dentro das fronteiras do real, destinados a um praticante com objectivos bem definidos mas modestos.

AVISO: Se é endomorfo, com tendência a engordar facilmente, leia com atenção… e depois esqueça tudo (ou quase tudo). Estas sugestões destinam-se essencialmente a ecto e mesomorfos. São estas classificações não lhe são familiares, veja aqui.

13 de dezembro de 2010

A resposta hormonal ao treino (Parte 1): Testosterona



por Sérgio Veloso

Todos reconhecem o importante papel das hormonas para a adaptação ao treino, tanto a nível de força como hipertrofia (tamanho muscular). Também não é segredo que níveis suprafisiológicos de certas hormonas conferem uma vantagem competitiva aos atletas. Como tal, a sua utilização está banida do desporto e, em muitos países, criminalizada. O controlo da produção hormonal endógena pressupõe mecanismos complexos e altamente regulados, sujeitos à influência de factores externos. Entre eles, um dos mais importantes na modelação hormonal aguda, imediata, é o treino muscular de resistência e força. Esta propriedade é explorada através da manipulação das variáveis de treino (intensidade, volume, tempo de descanso entre sets, etc), assegurando uma resposta neuroendócrina adequada de forma a potenciar as adaptações neuromusculares. Nem todas as hormonas são anabólicas por natureza e, na verdade, a remodelação do tecido muscular é um processo em que o catabolismo domina durante o treino e o anabolismo na fase de recuperação, dois estados caracterizados por perfis hormonais bem distintos. Segundo Kraemer, provavelmente o maior especialista em endocrinologia desportiva da actualidade, as adaptações hormonais ao treino são classificadas como:

1. Agudas, durante e imediatamente após o treino;
2. Alterações crónicas nos níveis basais;
3. Alterações crónicas na resposta hormonal aguda ao treino (o próprio treino capacita as células a uma resposta adaptada);
4. Alteração no número de receptores hormonais nas células.

A importância da modelação hormonal na construção de um plano de treino não é consensual, mas, quanto a mim, parece-me inegável que um programa adaptado aos objectivos de cada um deve considerar as respostas endócrinas e fisiológicas próprias do atleta. Diferentes objectivos pressupõem diferentes planos de treino que, no fundo, diferem essencialmente no tipo de estímulo neuroendócrino proporcionado. Com a série de artigos que agora começo, pretendo, de forma modesta, expor o que se sabe acerca da resposta individual de algumas hormonas ao treino, com particular ênfase ao trabalho de força e resistência muscular. O primeiro contemplado foi a testosterona.

A importância dos androgénios é evidenciada pelo facto de serem absolutamente necessários para o incremento de massa muscular e força. Inoue demostrou que a hipertrofia muscular induzida por electroestimulação era significativamente suprimida com a administração de antagonistas do receptor de androgénios (AR). Embora os mecanismos através dos quais a testosterona exerce o seu efeito anabólico não sejam totalmente claros, o IGF-1 parece mediar parte da sua acção. Os androgénios aumentam os níveis de mRNA para IGF-1 e, de facto, a testosterona parece estimular a proliferação de células satélite e sua fusão com as fibras musculares, um mecanismo reconhecidamente patrocinado por IGF-1 e na base do processo de hipertrofia. No entanto, existem numerosos estudos publicados em que não foi encontrada qualquer relação entre os níveis de testosterona e IGF-1, com uma possível justificação lógica. A medição da concentração de IGF-1 na circulação sistémica reflecte essencialmente a sua produção no fígado. Na verdade, este factor de crescimento exerce a sua acção tanto de forma endocrina como parácrina, tendo sido já identificada uma isoforma específica do músculo, o IGF-IEc ou MGF (Mechano Growth Factor). Este é um ponto que convém ficar assente. Os níveis sistémicos de uma hormona nem sempre estão de acordo com o seu efeito localizado. Da mesma forma, a testosterona também exerce efeito sobre o sistema nervoso, interagindo com receptores neuronais e aumentando a quantidade de neurotransmissores, bem como promovendo a regeneração dos nervos e o tamanho do corpo e dendrites dos neurónios. Estas adaptações neuromotoras estão obviamente ligadas ao aumento de força muscular. Embora seja interessante explorar as vias de acção dos androgénios que promovem a adaptação ao treino, esta não é a temática do artigo. Os efeitos e mecanismos activados pela testosterona serão certamente abordados noutra ocasião.

O treino de resistência muscular parece aumentar os níveis de testosterona de forma aguda (durante e imediatamente após a sessão) nos homens enquanto que nas mulheres os resultados são mais inconsistentes. Permitam-me um pequeno aparte para salientar que as mulheres também produzem testosterona em quantidades diminutas comparativamente aos homens, mas com efeitos fisiológicos reconhecidos. Nelas, o potencial anabólico é exercido principalmente pela hormona do crescimento (GH). Existem no entanto diferenças bem marcadas entre os dois principais tipos gerais de treino (poucas repetições e longos tempos de descanso vs repetições elevadas e curtos períodos de descanso entre sets) no que diz respeito à testosterona. Guezennec estudou o efeito do treino de força como estimulante da produção aguda de testosterona concluindo que não existia um efeito notório. O programa consistia em 4 sets de 3-10 repetições, com 2’30’’ de descanso entre sets. Quando a carga era aumentada e o número de repetições reduzido para 3, o efeito era praticamente inexistente. Em contraste, Kraemer mostra uma elevação aguda significativa da testosterona circulante após 5 sets de agachamento entre as 15-20 repetições. Vários estudos têm corroborado estes resultados, também com protocolos tradicionais de “bodybuilding”, permitindo afirmar com elevado grau de confiança que os programas de maior componente glicolítica (intensidade moderada, volume elevado e curtos períodos de descanso) favorecem a produção de testosterona durante e imediatamente após o treino. Curiosamente, o treino parece também condicionar a resposta hormonal que é mais acentuada em indivíduos numa fase avançada do seu programa de treinos, comparativamente à resposta inicial.

Nem todos os exercícios são iguais e quanto mais massa muscular envolvida num movimento, maior o estímulo à produção de testosterona. Exercícios como os levantamentos olímpicos, agachamento e peso-morto são muito mais eficazes do que movimentos isolantes ou que envolvem menos músculos. De forma empírica, este é um facto conhecido por todos os praticantes mais experientes. Estes movimentos compostos provocam um elevado stress metabólico no organismo que funciona como um estímulo à produção de testosterona. É na base deste principio que é usual recomendar a execução dos exercícios compostos no inicio do treino, de forma a potenciar o aumento de testosterona e, desta forma, a quantidade de hormona a que os tecidos estarão expostos durante os movimentos isolantes.

Vários mecanismos são propostos para explicar o aumento da secreção da testosterona após o treino, que não parece influenciar os níveis de LH, a gonadotropina hipofisária responsável pela estimulação das células de Leydig a produzir testosterona. Isto sugere que não existe um aumento de síntese nos testículos. No entanto, é possível que as glândulas adrenais sejam responsáveis pelo aumento verificado (estas glândulas também produzem androgénios em quantidades diminutas, tanto em homens como mulheres), existindo uma correlação positiva entre o cortisol e a testosterona livre pós-treino que contraria o efeito anti-androgénico reconhecido dos corticosteróides. Alguns autores sugerem, com base em resultados in vitro, que o ácido láctico estimula a produção de testosterona nas células de Leydig. Uma outra hipótese foi levantada por Robert M. Sapolsky e bem explicitada no seu livro “Why Zebras Don’t Get Ulcers”. Sapolsky sugere que o sistema nervoso simpático estimula a produção de testosterona em resposta a um determinado stress, neste caso o exercício, estímulo este mediado pelas catecolaminas (adrenalina). No entanto, as concentrações hormonais verificadas podem ser um artefacto que deriva do fenómeno de alteração no volume do plasma. A actividade contráctil dos músculos aumenta a necessidade de irrigação e a componente líquida do sangue é deslocada dos vasos para o tecido em esforço. Este é também um fenómeno relacionado com o processo inflamatório que responde aos microtraumas causados pelo treino. Desta forma, o volume do sangue baixa e os seus componentes ficam mais concentrados. Kraemer, ao corrigir os valores de concentração com as variações de volume plasmático, mostrou que o efeito do treino nos níveis sistémicos de testosterona era significativamente reduzido.

A testosterona exerce a sua acção nos tecidos através da interacção com AR, um receptor citoplasmático que, após activação pelo seu ligando, é translocado para o núcleo onde exerce o seu efeito modelador da expressão génica. Como é lógico, os efeitos da testosterona estão dependentes da concentração e funcionalidade destes receptores. O treino de resistência parece aumentar a expressão de AR no músculo. Por outro lado, o tipo de fibra parece também condicionar a quantidade de AR presente. A administração de testosterona em roedores induz um aumento muito superior da secção transversal das fibras tipo I comparativamente às tipo II, onde existe uma expressão muito inferior de AR em relação às tipo I. Curiosamente, a concentração de AR está inversamente correlacionada com o volume do protocolo de treino. A explicação poderá residir no catabolismo proteico induzido pelo treino excessivo que degrada o AR, ele próprio uma proteína. De acordo, Kraemer demostrou que uma bebida de recuperação constituída por hidratos de carbono e proteína reduz significativamente a degradação de AR. Mais tarde, Hulmi e colaboradores reportam também um aumento no mRNA de AR com uma refeição pós-treino, sugerindo uma síntese activa do receptor que compensa a sua degradação. O papel da nutrição nos níveis de testosterona é também notório mas ultrapassa o tema e seria ele próprio matéria de uma revisão. Saliento apenas que a proteína e os hidratos de carbono parecem inibir o aumento agudo de testosterona induzido pelo treino. A razão não é clara mas a insulina e a leptina parecem exercer uma função inibitória na síntese de hormonas esteróides. Adicionalmente, a nutrição pós-treino pode desviar o fluxo sanguíneo para o tracto gastrointestinal, reduzindo assim a circulação nos músculos mas também testículos, o que inibe a secreção de testosterona. As gorduras e o colesterol potenciam a produção da hormona, embora os seus efeitos sejam persistentes, crónicos, e não interfiram na resposta aguda ao treino.

Como apontamento final, quero sublinhar que não pretendo advogar qualquer tipo de treino específico nem sugerir que este deve ser programado de forma a induzir o aumento agudo de testosterona no organismo. Na verdade, o anabolismo é um processo contínuo e os níveis hormonais médios diários deverão ser bem mais importantes, não obstante as adaptações neuromusculares que se verificam no período pós-treino. Apresentei apenas dados factuais e resultados de estudos reconhecidos no sentido de elucidar acerca da resposta fisiológica ao exercício físico, sem um objectivo subjacente de aplicação prática.

Sérgio Veloso
Jekyll, www.bodybuilding-pt.com

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10 de dezembro de 2010

A BIGorexia e o culturismo



por Sérgio Veloso

Muitos já ouviram certamente falar da bigorexia, também conhecida como dismorfia muscular ou Complexo de Adonis, mas… o que é realmente? (A tradução mais comum para o português é vigorexia, mas deriva do inglês BIGorexia) Nada mais do que um conceito artificial usado em psicologia para definir um cluster de sintomas comportamentais e emocionais em que o treino e a imagem se tornam uma obsessão de contornos patológicos. A primeira descrição remonta a 1993 por Poper num grupo de culturistas que exibiam semelhanças comportamentais e cognitivas com a anorexia nervosa, se bem que de uma forma “inversa”. Na altura, foram propostos os seguintes critérios de diagnóstico:

- Uma preocupação desmedida com a ideia de que o seu corpo não é suficientemente musculado e definido;

- Geralmente recusam actividades sociais ou recreativas devido a uma necessidade compulsiva em treinar e em manter um regime alimentar rígido;

- Evitam situações em que são obrigados a expor o seu corpo, ou toleram-nas com grande angústia;

- Continuam a treinar mesmo que lesionados e tomam substâncias ergogénicas, particularmente anabolizantes, mesmo conscientes dos seus efeitos nefastos.

Mas será assim tão simples o diagnóstico? Onde se enquadra esta “desordem”? Actualmente está incluída no grupo das dismorfias corporais, ou “somatoform disorders” (não me atrevo sequer a traduzir para português), uma imagem distorcida e negativa de uma qualquer parte do corpo. No entanto, alguns autores sugerem que esteja mais próxima dos distúrbios alimentares. Alguns chamam-lhe anorexia reversa e a razão é óbvia. Enquanto que na anorexia nervosa o medo é da imagem de estar gordo, na bigorexia trata-se de uma distorção da imagem do corpo para magreza ou musculatura inadequada, mesmo quando na maior parte dos casos é bem superior à média. Ora, como em quase tudo na vida, a verdade deve estar algures no meio. No entanto, se fosse mesmo obrigado a escolher um dos agrupamentos, optaria pelos distúrbios alimentares. Ao contrário das outras doenças dismórficas, a dismorfia muscular assenta em comportamentos obsessivos e compulsivos que se centram no treino e dieta, comparáveis à anorexia. Mas não sou psicólogo nem tenho a arrogância intelectual para me intrometer nesse campo. Apenas pretendo aludir a um problema com maior prevalência na comunidade culturista do que se pensa.

E começo com uma crítica. Serão os culturistas a população ideal para estudar esta doença psicológica? De todo... e aqui reside uma falha comum a alguns dos poucos estudos existentes sobre a matéria, provavelmente pelo desconhecimento profundo desta modalidade por quem os leva a cabo. Então mas se um dos critérios é uma ansiedade exacerbada em situações que obrigam a expor o corpo, acham mesmo que os culturistas, que por consequência da actividade se exibem em palco, de tanga, iriam ter uma prevalência significantiva de bigorexia? É para os praticantes anónimos e “culturistas” recreativos que temos de olhar. O culturismo, como desporto em sentido abrangente, é de extremos. Felizmente, na maioria dos casos aumenta a auto-estima e confiança de quem o pratica. Noutros, menos frequentes, é um veículo para uma pretensa posição social que vai de encontro ao que se julga expectável.

Não é falso que os distúrbios alimentares e obsessões com a imagem são mais comuns em mulheres do que em homens. Bom, na verdade já não é tanto assim se considerar-mos apenas uma insatisfação com o corpo sem contornos patológicos. No caso dos distúrbios alimentares de relevância clínica sim... são mais prevalentes nas mulheres. No entanto, são muito mais graves nos homens. E porquê? Devido ao estigma social de que são doenças de mulheres. Um homem nunca assume e só se torna evidente em estados avançados com necessidade de intervenção médica urgente. Para além disso, não existem sinais fisiológicos claros como a amenorrea no caso das mulheres. Enquanto que a sociedade de certa forma já aceitou os distúrbios alimentares no sexo feminino como doença e não um capricho, os homens ainda não têm esse privilégio. Sentem-se reprimidos e com medo de ser conotados com esse problema tão feminino. E sabiam que os distúrbios alimentares são a doença psíquica com maior taxa de suicídio?

Como já referi, tenho dificuldade em separar todas estas patologias que não são mais do que classificações arbitrárias para facilitar a vida aos profissionais em psicologia. Dismorfia muscular, anorexia, bulimia... é difícil separa-los até pela convergência de sintomas e alternância de estados numa mesma doença. Os pontos em comum são mais do que os que as distinguem. Por exemplo, na bulimia é comum o vómito induzido após um episódio de “binge eating”, seguido de um sentimento de culpa. De um modo genérico, eu diria que o vómito é apenas uma manifestação. Não é mais que um comportamento compensatório para atenuar esse sentimento de culpa. Ora, quantos praticantes não exigem de si próprios uma sessão de treino mais intensa após uma “cheat meal”? Quantos não tomaram já drogas ou suplementos (inibidores enzimáticos por exemplo) para atenuar os seus efeitos? Estão a ver as semelhanças? São comportamentos compensatórios na mesma que sugerem o exercício compulsivo como secundário aos distúrbios alimentares. A bigorexia pode ser apenas uma nova expressão de uma patologia com eles partilhada. Mas, e volto a frisar, na maioria dos casos em que estes comportamentos existem, eles não assumem proporções de doença. Felizmente...

A bigorexia é muitas vezes vista como o inverso da anorexia, mas uma facilmente evolui para a outra. E, pela minha vivência neste desporto, os homens com baixa satisfação corporal estão mais preocupados em estar “ripped” do que “grandes”. Daí facilmente se cair em desnutrição e restrições calóricas prolongadas. Finalmente entro na minha área de conforto... os sintomas físicos mais comuns nestes casos que podem ajudar a um diagnóstico precoce e que são também sinais de alarme. Os efeitos dos distúrbios alimentares são generalizados e nenhum sistema biológico é poupado. A capacidade adaptativa do corpo ajuda a mascarar alguns sintomas já que o treino o torna mais eficiente no uso de energia. Torna-mo-nos capazes de “funcionar” com menos “combustível”. Muitas vezes estas pessoas nem se dão conta, numa primeira fase, de estar bem abaixo das suas necessidades energéticas, naturalmente elevadas em consequência da actividade física intensa, O sistema cardiovascular é provavelmente o mais afectado e as arritmias e desequilíbrios electrolíticos podem mesmo levar à morte súbita. Os sintomas secundários e crónicos mais comuns são geralmente uma tensão arterial baixa, alterações ortostáticas significativas da frequência cardíaca ou pressão sanguínea (variações com a mudança de postura), insuficiência ventricular, acrocianose (extremidades do corpo ou lábios azulados) e bradicardia. Deixei o “melhor” para o fim e que no fundo é ilustrativo da dificuldade em identificar este problema. A bradicardia sinusal, com uma frequência cardíaca inferior a 50 bpm durante o dia. Não que seja mais perigoso que os outros, mas é um sinal precoce e desvalorizado pelos médicos menos sensibilizados para o assunto (que são quase todos). E porquê? Não se trata de uma característica clinica apenas de indivíduos com distúrbios nutricionais mas também de atletas saudáveis e bem treinados, especialmente em desportos de fundo. É um sintoma benigno que representa uma adaptação normal da anatomia e fisiologia cardíaca ao exercício. Se o médico não estiver alertado para esta questão não vai pensar duas vezes quando alguém lhe falar de um programa de treino intenso. E, na verdade, alguém que ainda não se consciencializou do seu problema vai achar esta vertente bem mais apelativa. Os distúrbios alimentares provocam também alterações hormonais muito significativas, nomeadamente no eixo hipotálamo-pituitária-adrenais-gónadas. Os níveis basais de cortisol disparam, com implicações imunitárias e no metabolismo energético. Os baixos níveis de gordura corporal têm como consequência uma redução na leptina, um importante regulador das gonadotropinas, que diminuem drasticamente. Daí resulta uma redução acentuada nos níveis de testosterona, tanto nos homens como nas mulheres, com implicações sérias a nível de risco cardiovascular (a longo termo), líbido e maturação nos pré-adolescentes, explicando também o agravamento dos sintomas depressivos. A actividade da tiróide também diminui, reflectindo-se com particular impacto nos níveis de T3 e num abaixamento ligeiro da temperatura corporal. Quanto à fadiga crónica, é tão evidente que nem considero de grande interesse falar. Pode derivar do insuficiente aporte energético mas especialmente do metabolismo dos corticosteróides e da regulação deficiente das neurohormonas ACTH e CRH com níveis de cortisol circulantes, que deixam de ter as variações circadianas e resposta ao stress normais. As perturbações gastrointestinais comuns (“barriga inchada”, problemas de motilidade intestinal, etc) também derivam desse mesmo stress fora de controlo que se reflecte numa disfuncionalidade do sistema nervoso simpático. Um pequeno apontamento relativamente ao cortisol. Numas análises clínicas, o cortisol em jejum pouco ou nada significa. Muitas pessoas o têm dentro dos valores considerados normais mesmo com problemas de stress crónico. O que se deve testar é a variação circadiana, com várias medições do cortisol ao longo do dia na saliva, ou, idealmente, a resposta das adrenais à ACTH numa prova de estimulação. No caso das mulheres, como já foi referido, é mais fácil reconhecer estes distúrbios porque muito cedo provocam amenorreia prolongada e perda de massa óssea, dois sintomas muito bem caracterizados em casos de carência nutricional ou níveis de gordura anormalmente baixos.

Mas o que leva a estes problemas? Não faço ideia mas podemos pensar um pouco sobre o assunto. O que levará um adolescente a essa falta de confiança e auto-estima tão marcada? Talvez algum episódio traumático passado. Se calhar uma infância de obesidade e ostracização pelos pares. Alguma insegurança na relação com o sexo oposto? Obviamente que a minha condição biológica só me permite falar pelo sexo masculino. Existe uma tendência obsessiva (eu diria quase patológica também) nas mulheres em pensar que um homem treina e preocupa-se com a sua imagem no sentido de as agradar. No caso da bigorexia, isso não é de todo verdade. Os estudos sobre a matéria são claros. As mulheres, na sua maioria, sentem-se atraídas por um corpo masculino atlético, mas não excessivamente musculado, ou excessivamente magro (são dados estatísticos e apenas isso). Na verdade, preferem um ponto intermédio. Mas... o que é que isso interessa? Será que lhes passa pela cabeça que os homens apenas se querem agradar a si próprios? Alguns de facto pensam assim... mas não parece um pensamento de alguém com falta de confiança e auto-estima pois não? De facto, nestes homens existe a obsessão de agradar aos outros, seja uma mulher, homem ou um qualquer estranho, porque na sua ideia isso é necessário para ser aceite. Se me disserem que estes homens treinam e ambicionam ser “grandes” e fortes para compensar as sua fraquezas emocionais e afectivas, eu aceito. Agora para agradar ao sexo oposto... não me parece. Mas se eu pudesse apontar um culpado, era sem dúvida o modelo de sociedade que adoptámos. Ultimamente ouve-se, e com alguma razão de ser talvez, movimentos feministas a se insurgir contra a exploração da imagem e especialmente contra o padrão de magreza exagerado que a moda e o “marketing” no geral têm promovido. Já ninguém põe em causa que é um factor na génese de distúrbios alimentares e insatisfação com o corpo. Uma pressão social em ir de encontro aos padrões estabelecidos. Então e os homens? A imagem do homem musculado e definido não tem sido da mesma forma explorada? Até nos brinquedos das crianças e desenhos animados a musculatura das figuras tem vindo a aumentar ao longo dos anos, muitas vezes já no campo do grotesco. São constantes os anúncios que apelam à sexualidade/sensualidade de um tronco nu e musculado. Um outro aspecto mais controverso e que pode ter contribuído para o fenómeno mais ou menos recente destes distúrbios nos homens é a ascensão da mulher na sociedade. Hoje elas ocupam lugares que antigamente eram exclusivos dos homens e já há até mais mulheres nas faculdades. Eles (nós) passaram a sentir-se mais inseguros da sua posição social e esta igualdade entre sexos também se passou a verificar na incidência de distúrbios alimentares.

Mas na verdade, o que é que esses homens ambicionam e procuram? Este é um ponto essencial... a maioria não sabe ou estabelece padrões tão altos e abstractos que são impossíveis de atingir. Por mais que se treine, por maior que seja o esforço, sejam quais forem os resultados obtidos, nunca se atinge um ponto de satisfação. É difícil imaginar o quanto debilitante do ponto de vista psicológico pode ser uma situação como esta. Aliado a esta busca incessante pelo indefinido, está um perfeccionismo doentio e exagero da importância da opinião alheia. Tudo é feito no sentido de agradar os outros e em manter as expectativas, em sacrifício da realização pessoal que passa para segundo plano. O medo de falhar funciona como que um bloqueio que impede sequer de tentar. É uma abordagem apática à vida que perde o sentido. Daí muitos optarem pela única saída aparente. A dificuldade em se relacionar com os outros coloca-os numa solidão total e constante, insuportável. A baixa auto-estima faz com que, na sua mente, seja impossível que alguém goste deles. Acham-se horríveis em todos os aspectos imagináveis. É fácil concluir que qualquer relação amorosa se torna insustentável ou mesmo impossível. Optam por reprimir os sentimentos no sentido de se protegerem de mais sofrimento, que no fundo é o que estão habituados e a única coisa que conhecem.

Essa falta de gosto pela vida pode ser perigoso e aqui entramos no mundo traiçoeiro dos esteróides anabolizantes e termogénicos estupefacientes. É muito provável que mais tarde ou mais cedo cedam a estas drogas como último recurso na tentativa de atingirem o tal ideal de corpo que, no seu pensamento, vai trazer paz consigo próprio e aceitação social. Adivinhe... não funciona e isso leva a uma frustração ainda maior. Mas não se pense que se tratam de indivíduos inconscientes que ignoram os efeitos nefastos destas drogas para a saúde. Enquanto que muitos dos que optam por esta via pensam, na sua ilusão, que o uso destas drogas não traz consequências se feito de uma forma controlada, os indivíduos de que estamos a falar têm plena consciência do sacrifício para saúde. Simplesmente não querem saber. Vale tudo para sair do inferno em que vivem... até arriscar a vida.

Felizmente, existem terapêuticas que têm revelado sucesso, embora modesto. Curiosamente, ou não se concordar com a ideia que tentei transmitir, o tratamento padrão para os distúrbios alimentares tem-se revelado das abordagens mais eficazes, tanto na sua vertente farmacológica como psicológica. Não é fácil estudar esta doença para quem está de fora. A comunidade “bodybuilder” é muito introvertida por natureza e os estranhos apenas apanham uma parte superficial desta subcultura. Mas longe de mim entrar por esses meandros. Deixo isso para quem sabe. Existem profissionais com a competência técnica para tratar estas doenças. São uma doença, como qualquer outra. Deixo apenas uma advertência a quem possa achar útil uma ajuda profissional. Ao procurá-la, informe-se. Não escolha o primeiro psicólogo clínico que lhe aparece nas páginas amarelas. Muitos não estão preparados para lidar com distúrbios alimentares, muito menos com a bigorexia em homens. Investigue e escolha alguém com provas dadas. Esta escolha não pode ser em vão, porque, muito provavelmente, um falhanço irá desencorajar qualquer outra tentativa futura.

E pronto... em suma, espero ter deixado BEM CLARO que a bigorexia não se desenvolve em todos os culturistas ou praticantes recreativos, mas apenas em minorias débeis psicologicamente que abraçam o culturismo na tentativa de ser aceite pelos outros e atingir uma imagem que julgam expectável e necessária. O culturismo é secundário ao problema... não é, nem nunca foi, um problema. Também espero ter deixado evidente que se trata de uma doença. Bem diferente daquilo que se conhece como “metrossexualidade”. Para saber mais sobre este último, basta ir ao Wikipedia... está bem longe de assumir contornos patológicos. Independentemente disso, quem está por dentro sabe que este desporto é caracterizado por uma grande camaradagem (talvez ao contrário do que pensa quem é estranho). Como tal, de dentro também pode partir a compreensão e o empurrão para a ajuda especializada. Espero ter ajudado a identificar alguns sinais de alerta e, acima de tudo, a compreender dentro do possível o que estas pessoas vivem e o respeito que merecem. Se por outro lado se identifica com o que escrevi, espero ter deixado claro que existe um tratamento, tanto médico como psicológico, mas terá de dar o primeiro passo pois dificilmente alguém identificará o problema por si.

Como referências bibliográficas, não existe muita coisa que possa sugerir. Deixo apenas três livros que aconselho vivamente a quem se interessa pelo tema e que utilizei como suporte a este texto. São bastante fáceis de ler e não necessitam de qualquer background em psicologia ou fisiologia humana.

POPE, H.G. et al. (2000). The Adonis Complex: The Secret Crisis of Male Body Obsession. The Free Press.

ANDERSEN, A. MD et al. (2001). Making Weight: Men’s Conflicts with Food, Weight, Shape & Appearance. Gurze Books.

MORGAN, J.F. (2008). The Invisible Man: A Self-help Guide for Men with Eating Disorders, Compulsive Exercise and Bigorexia.Routledge.

Sérgio Veloso
Jekyll, www.bodybuilding-pt.com

7 de dezembro de 2010

Miostatina: da terapia genética ao doping

por Sérgio Veloso

O Doping é definido como o uso de fármacos ou outros métodos ilegais para o aumento de performance física ou psíquica numa qualquer actividade. A utilização de substâncias dopantes não é prática recente com referências históricas em várias civilizações do passado. É conhecida a importância do desporto na Grécia antiga, onde os atletas vencedores dos Jogos Olímpicos eram elevados à classe de heróis. Platão, ele próprio bi-campeão Olímpico, reconheceu que as honras e recompensas pelo sucesso desportivo levariam inevitavelmente à corrupção do corpo e da mente do atleta (Platão 2005). Já nessa altura eram recomendadas fórmulas para melhorar o desempenho, tal como testículos de ovinos e cão ou o ginseng por exemplo (Higgins 2006). É de notar já nesta época uma associação empírica entre a testosterona e a performance desportiva. Com o passar dos anos, o treino tornou-se mais especializado e profissional, com um controlo rigoroso da alimentação e suplementação dos atletas. Paralelamente, as formas ilícitas de melhoramento da performance também evoluíram. Desde a descoberta da síntese química da testosterona em 1935 (Butenandt and Hanisch 1935), têm aparecido vários esteróides anabolizantes seus derivados, com diferentes graus de androgenicidade e potencial anabólico. Mais recentemente, o uso de hormonas peptídicas, nomeadamente a Hormona do Crescimento, IGF-1 e Eritropoetina, tem ganho adeptos. No entanto, a necessidade de driblar os rigorosos controlos anti-dopagem vigentes hoje em dia impulsionou uma nova abordagem, a terapia genética.

O doping genético é entendido como o uso para fins não terapêuticos de genes ou células manipuladas com o potencial de aumentar a capacidade física ou mental do atleta (Unal and Unal 2004; WADA 2008), e está incluído desde 2003 na lista de substâncias e métodos banidos pela Agência Mundial Anti-Dopagem (WADA). Há quem receie que o doping genético possa ser a plataforma de lançamento para um programa de “melhoramento genético”, na selecção de determinados caracteres físicos e intelectuais, com potencial impacto social e na própria evolução da espécie (Schneider and Friedmann 2006). Trata-se de um assunto sério com implicações éticas, morais e biológicas, com necessidade de regulamentação e implementação de medidas preventivas e dissuasoras, mas acima de tudo de uma discussão aberta.

Existem vários genes humanos cuja manipulação da sua expressão, a nível localizado ou sistémico, poderá aumentar a performance atlética. Entre eles destacam-se os elementos codificantes da Hormona do Crescimento, Eritropoetina, IGF-1 e PPAR-δ, revistos em alguns trabalhos mencionados nas sugestões bibliográficas (Baoutina et al. 2007; Sweeney 2004; Unal and Unal 2004). Em 1997 foi descoberto, pela Drª A. McPherron, o papel da Miostatina no tecido muscular esquelético (McPherron et al. 1997) e desde então vários estudos têm demonstrado o seu potencial terapêutico em casos de distrofia muscular e possíveis efeitos fisiológicos tentadores para aqueles que procuram ganhar vantagem competitiva no desporto. Este pequeno texto pretende rever e compilar algum do conhecimento actual sobre a manipulação génica da miostatina, abordando as aplicações clínicas, papel fisiológico do factor, potencial como agente dopante e riscos associados à reprogramação do alicerce da biologia humana, o nosso DNA.

A Miostatina

O processo de regeneração de tecidos e órgãos há muito que intriga a comunidade cientifica. Segundo a lenda, Prometeus roubou o fogo dos deuses e, como castigo, Zeus ordenou que fosse acorrentado a uma pedra onde, todas as manhãs, uma águia lhe comia parte do fígado. À noite, a porção devorada crescia novamente para regozijo da ave. Apesar de o processo regenerativo de certos órgãos estar bem documentado, existem questões ainda pouco claras. Como é que o corpo sabe que perdeu parte da estrutura? Quais os sinais que o levam a parar o processo de regeneração quando o órgão atinge o tamanho original? É evidente que terão de existir processos reguladores já que o tamanho os órgãos se mantém constante entre indivíduos e relativo ao tamanho do animal. Uma possível explicação surgiu à mais de 30 anos por Bullough, especulando sobre a existência de agentes inibidores secretados pelos tecidos que impedem o seu próprio crescimento (Bullough 1965). Apesar de várias tentativas para identificar estas moléculas, nenhuma prova da sua existência foi encontrada, até 1997, o ano em que uma equipa norte-americana da Universidade da Califórnia descobriu a Miostatina (McPherron et al. 1997).

McPherron e colaboradores, ao procurarem novos elementos da família dos Transforming Growth Factors-β (TGF-β) em roedores, identificaram uma nova sequência nucleotídica à qual chamaram Growth/Diferentiation Factor-8 (GDF-8), encontrada posteriormente em outras espécies animais e apelidada Miostatina. Nos humanos, o gene da Miostatina (Mstn) está inserido no cromossoma 2q.32.2, com apenas 7,7kb organizados em 3 exões e 2 intrões transcritos num único mRNA de 3,1kb, codificante de um péptido com 375 aminoácidos (Gonzalez-Cadavid et al. 1998). Esta proteína primária apresenta uma sequência sinal na região N-terminal, necessária para processamento e secreção, seguida de um pró-péptido (fragmento-LAP, Latency Association Protein) e de uma região de 12kDa C-terminal (Patel and Amthor 2005). Este precursor sofre clivagem, folding e dimerização, após os quais o fragmento-LAP continua agregado à porção C-terminal, induzindo um estado latente biologicamente inerte (Wolfman et al. 2003). Como é norma na família TGF-β, a Miostatina parece ser bastante conservada entre espécies, com 100% de homologia na região C-terminal entre humanos, ratos, porcos e galinhas (McPherron and Lee 1997). É interessante notar como um gene não essencial à reprodução se manteve inalterado na evolução, denotando a importância da sua função biológica.

Função Biológica

Após identificação e caracterização do GDF-8, o passo seguinte era determinar a sua função. Para tal, foi excluída toda a região C-terminal do gene (ratos KO), criando mutantes nulos constitutivos para a Miostatina (McPherron et al. 1997). Em comparação com o genótipo selvagem e heterozigótico, os mutantes homozigóticos eram 30% mais pesados, com um desenvolvimento muscular muito acentuado, especialmente na zona escapular e pélvica, músculo esse responsável por toda a diferença de peso verificada (McPherron et al. 1997). A análise histológica revelou que este aumento ocorreu tanto por hipertrofia como por hiperplasia, com um incremento do número de fibras (86% no tibialis cranialis), quantidade de DNA (aproximadamente 50% superior), e um aumento de 49% da área transversal das fibras no gastrocnemius (McPherron et al. 1997).

Apesar da grande homologia da miostatina entre espécies, não se sabia se a sua função era conservada e se os seus efeitos no rato eram semelhantes a outros modelos animais. Crescimento muscular anormal em gado está documentado há pelo menos 200 anos. O fenótipo da raça Belgian Blue é semelhante ao de ratos KO para Miostatina, tendo sido encontrada uma delecção de 11 nucleótidos no gene, resultando numa proteína truncada na zona C-terminal, não funcional (McPherron and Lee 1997). Concordante com a conservação de função e sequência, este gene está presente no cromossoma 2 de Belgian Blue, numa região sinténica à 2q32 em humanos, onde se mapeou Mstn (McPherron and Lee 1997). Nishi estudou o efeito de duas mutações bovinas distintas (raça Belgian Blue e Piedmontese) em ratos, concluindo que o processo de aumento muscular é diferente consoante a mutação, hiperplasia em missense (Piedmontese) e hipertrofia em frameshift (Belgian Blue). Isto sugere uma heterogeneidade de fenótipos com pelo menos dois mecanismos de sinalização independentes a regular o número e tamanho das fibras musculares (Nishi et al. 2002).


Belgian Blue

Outro aspecto importante no estudo da função biológica da Miostatina é conhecer o seu efeito quando expressa em excesso. Através da injecção de células modificadas para produção induzida de Miostatina em ratos, Zimmers e sua equipa verificaram um decréscimo de 30% no peso corporal em 16 dias, 50% correspondente a perda de massa muscular, desaparecimento quase total de tecido adiposo e desenvolvimento de hipoglicémia severa (Zimmers et al. 2002). A sobre-expressão de miostatina especificamente no músculo estriado, sob controlo do promotor da Creatina-cinase (CK), promoveu uma redução de peso na ordem dos 25% em músculos individuais, apenas por decréscimo do tamanho das fibras, com uma redução de 17% na massa do miocárdio (Reisz-Porszasz et al. 2003). Ao contrário dos resultados de Zimmers, a sobre-expressão músculo-específica de Miostatina causou um aumento de tecido adiposo. Curiosamente, este aumento apenas se verificou em machos, sugerindo uma função ligada ao sexo ainda não desvendada (Reisz-Porszasz et al. 2003).

Biossíntese e Mecanismos de Sinalização Celular

Após síntese, a proteína precursora é processada de forma a atingir o seu estado bioactivo (McPherron et al. 1997). Uma primeira clivagem proteolítica remove a sequência sinal, necessária ao encaminhamento para a via secretória. Uma segunda clivagem separa os fragmentos N-terminal (pró-péptido) e C-terminal, este último homodimerizando por ligação dissulfido (Wolfman et al. 2003). Após processamento, o pró-peptido (LAP) liga-se de forma não-covalente à região madura (a Miostatina propriamente dita), mantendo-a num estado latente, incapaz de interagir com os receptores celulares (Lee and McPherron 2001). É desta forma, e em associação com outras proteínas, que a Miostatina se encontra na corrente sanguínea, actuando de forma endócrina (Zimmers et al. 2002). Existem algumas evidências de que LAP pode heterodimerizar com outras proteínas aparentadas, as proteínas TGF-β Latentes (LTBP), capazes de se ligar a elementos da matriz extracelular (ECM) e permitindo a concentração do complexo nessa zona. Este facto levanta a hipótese de que a integridade da ECM possa ser um factor importante na regulação da Miostatina (Patel and Amthor 2005).

A activação da Miostatina pressupõe destabilização do complexo latente. Através do seu padrão de clivagem, Wolfman et al. colocaram a hipótese de a enzima responsável pela dissociação do pró-peptido pertencer à família das metaloproteínases BMP-1/TLD (Bone-Morphogenetic Protein-1/Tolloid). A incubação do complexo latente purificado com BMP-1/TLD resultou na clivagem completa de LAP e activação da Miostatina (Wolfman et al. 2003). Apesar de ainda não se conhecer ao certo o responsável in vivo pela clivagem proteolítica, a expressão específica de membros da família BMP-1 no músculo-esquelético aponta a mTLL-2 como possível candidato (Scott et al. 1999).

Como é norma na família TGF-β, a Miostatina sinaliza através de um complexo transmembranar heterodimérico de receptores Serina/Treonina cinase, os receptores de Activina Tipo-II (ActRIIA e ActRIIB), com maior afinidade para ActRIIB (Lee and McPherron 2001) . A expressão de um receptor truncado, disfuncional, resulta num aumento de massa muscular semelhante ao KO de Mstn em ratos (Lee and McPherron 2001). ActRII recruta e fosforila co-receptores tipo I ALK-4 e ALK-5, dando inicio à via de sinalização Smad que regula a transcrição génica (Rebbapragada et al. 2003). A oncoproteína SKI é um conhecido repressor de TGF-β por inibição da via Smad (Chen et al. 2007). Já antes da descoberta de GDF-8 havia conhecimento de que ratos com expressão aumentada de Ski apresentavam uma hipertrofia muscular acentuada (Sutrave et al. 1990) e que mutantes nulos do mesmo gene tinham menos massa muscular que o normal (Berk et al. 1997). Como tal, parece evidente que SKI bloqueia a Miostatina através da inibição de proteínas Smad.

A Miostatina é apenas um dos ligandos dos receptores Activina II, presentes em vários tipos de células, questionando-se como a especificidade de sinal é atingida. Uma explicação simples é a expressão regulada e localizada de BMP-1/TLD, activando o complexo apenas onde e quando é necessário. Outra hipótese é a expressão restrita de ActRII e do receptor tipo I apropriado. Apesar de várias moléculas sinalizarem através de ActRIIB e ALK-4 (complexo Tipo II-I), é a primeira vez que se demonstra a capacidade de ALK-5 em interagir com ActRIIB (Rebbapragada et al. 2003), sugerindo-o como responsável pela especificidade de sinalização.

Regulação

Para além da regulação pelas metaloproteinases BMP-1/TLD na clivagem do complexo latente pró-péptido-Miostatina, um importante mecanismo in vivo (Hill et al. 2002), existem outros processos responsáveis pelo controlo da sua actividade. Lee e McPherron demonstraram a capacidade da Folistatina em bloquear a ligação de GDF-8 a ActRIIB e que a sua sobre-expressão em ratos induzia aumentos de massa muscular até 327% em certos músculos relativamente ao grupo controlo (Lee and McPherron 2001). Além do mais, co-mutantes nulos para Mstn e que sobre-expressam Folistatina, apresentam quase o dobro da massa muscular de mutantes apenas para a Miostatina, sugerindo que existe pelo menos outro ligando TGF-β que exerce uma acção concertada com GDF-8 na regulação do músculo-esquelético (Lee 2007). Concordante com esta hipótese, a administração de receptores solúveis disfuncionais ACVR2B, capazes de sequestrar outros membros da família TGF-β, provoca incrementos de músculo superiores à mutação nula da Miostatina por si só (Lee et al. 2005).

A análise do complexo circulante latente revela mais uma proteína capaz de interagir com a Miostatina, a FLRG (Follistatin-Related Gene), ligando-se directamente a esta e inibindo a sua actividade (Hill et al. 2002). É proposto que a ligação do FLRG à MSTN se dê após ligação desta ao receptor. O início do processo de sinalização accionaria um feedback negativo com secreção de FLRG e inibição da Miostatina por ligação física entre ambos (Hill et al. 2002).

Outra proteína, GASP-1, foi encontrada em associação com a Miostatina em soro humano e com a capacidade de inactivação (Hill et al. 2003). A expressão de GASP-1 é bastante elevada no músculo-esquelético, sugerindo que esta se poderá ligar ao complexo durante o seu processamento ou pouco depois da secreção. GASP-1 não só se liga a região madura como também ao pró-péptido de forma independente deixando no ar a possibilidade de existência de outros mecanismos de regulação ainda desconhecidos (Hill et al. 2003).

O esclarecimento sobre os mecanismos de regulação da actividade da Miostatina é fundamental para o desenvolvimento de métodos com possível aplicação terapêutica. Tudo indica que vários processos actuam em concerto, sublinhando o importante papel biológico deste factor. Existem ainda várias questões que exigem resposta, como que outros factores actuam com a Miostatina no controlo do desenvolvimento muscular e que efeitos induzem noutros tecidos que não o músculo-esquelético.

Inibição da Proliferação de Mioblastos e Células Satélite

É possível que o processo de hiperplasia muscular potenciado pela Miostatina seja regulado por acção directa no desenvolvimento e diferenciação de mioblastos. C2C12 é uma linha celular miogénica de rato bem caracterizada que simula a diferenciação do tecido muscular in vitro (Rios et al. 2001), tendo sido bastante utilizada no estudo do papel regulador da MSTN na miogénese. A progressão no ciclo celular é regulada positivamente por Ciclinas e cinases Ciclina-dependentes (Cdk), e inibida por membros das famílias p16 e p21. A Miostatina é capaz de bloquear a proliferação de células mioprogenitoras por um aumento de p21 e consequente inibição de Cdk2 (Thomas et al. 2000). No entanto, mRNA de Miostatina é induzido no decorrer do processo miogénico, com o estabelecimento de um estado pós-mitótico resistente a apoptose, influenciando tanto a proliferação como a sobrevivência das células em diferenciação (Rios et al. 2001). A inibição do processo de diferenciação parece ser induzido pela regulação negativa de factores miogénicos, nomeadamente a Miogenina e MyoD (Joulia et al. 2003).

Como McPherron e colaboradores demonstraram, o aumento de massa muscular em ratos Mstn-/- deve-se tanto a hiperplasia como hipertrofia (McPherron et al. 1997), sugerindo as células satélite como potencial alvo da Miostatina. Elas constituem um reservatório de células estaminais mononucleadas quiescentes associadas às fibras musculares que, após estímulo, se diferenciam e se fundem com estas no processo de hipertrofia (Le Grand and Rudnicki 2007). McCroskery, demonstrou que a MSTN é um potente inibidor da activação das células satélite e contribui para a sua manutenção indiferenciada. A maior activação e proliferação destas células em Mstn-/- sugere que pode ser este o principal mecanismo para o aumento de massa muscular pós-natal e hipertrofia (McCroskery et al. 2003). Quando o crescimento ou regeneração musculares são necessários, a Miostatina é inibida (Roth et al. 2003) e as células satélite libertadas do estado quiescente.

Resposta à Estimulação Mecânica

Roth e sua equipa, demonstraram que o trabalho de força reduz significativamente a expressão do mRNA de MSTN, independentemente do sexo ou idade (Roth et al. 2003), demonstrando uma resposta directa da Miostatina à carga muscular. Resultados semelhantes foram atingidos mais tarde com exercício isométrico (Kim et al. 2005) e isotónico (Raue et al. 2006), verificando-se agora uma diminuição da resposta com a idade. Da mesma forma, verifica-se uma atenuação de inibidores do ciclo celular e regulação positiva de Ciclina D1 e D2 em células satélite (Kim et al. 2005) que, como vimos, são inibidas pela MSTN (McCroskery et al. 2003). Se o exercício diminui a expressão de Mstn, é lógico pensar que atrofia seja causada por situação inversa. O mRNA de Miostatina aumenta na ausência de gravidade (Lalani et al. 2000), descarga muscular (Wehling et al. 2000) ou em casos de osteoartrite (Reardon et al. 2001), tendo sido igualmente detectados níveis elevados de MSTN em pacientes HIV-positivos com sintomas de degeneração muscular (Gonzalez-Cadavid et al. 1998). Outra descoberta interessante foi a regulação da libertação da MSTN pelo cap de Titina, molécula capaz de se ligar à Titina, uma proteína encontrada em sarcómeros com funções na contracção muscular e manutenção da sua integridade (Nicholas et al. 2002). Pode-se pensar numa possível regulação a este nível, onde a contracção e dano musculares regulam a bio-disponibilidade da Miostatina.

Um Caso Humano

No ano 2000, nasce na Alemanha um rapaz mutante homozigótico, cujo gene produz uma Miostatina truncada, com perda de função (Schuelke et al. 2004). É o primeiro caso documentado em humanos. O seu peso à nascença estava situado no percentil 75 e apresentava cerca de metade da gordura subcutânea média para um recém-nascido. A análise morfométrica do quadricipe revelou músculos com maior área de secção transversal, superior à média 7,2 vezes o desvio padrão (6,72cm2 vs 3,13+/-0,49), e um fémur de diâmetro normal. Á parte dessas características, tudo indica que seja perfeitamente saudável. Com 4 anos de idade, esta criança era capaz de segurar pesos de 3kg com braço estendido em elevação lateral (Schuelke et al. 2004).

Curiosamente, ou não, é descendente directo uma ex atleta profissional, heterozigótica para a mutação (Schuelke et al. 2004). Apesar de o pai ser incógnito, é de esperar que também apresente esta alteração genética. Esta situação questiona acerca da frequência da mutação na população humana em heterozigotia, sem fenótipo óbvio, e, sendo a mãe atleta de profissão, se não haverá mais casos semelhantes e se a presença de um alelo mutante não trará uma vantagem competitiva.

O acompanhamento do crescimento e desenvolvimento desta criança pode ajudar a compreender o efeito da ausência de MSTN em humanos e avaliar potenciais riscos de métodos terapêuticos baseados na sua inibição. Esperemos para breve mais notícias sobre o seu desenvolvimento e estado de saúde.


Ultrasom e análise morfométrica do quadricipe. F – fémur; VI – Vastus Intermedialis, VL – Vastus Lateralis; VM – Vastus Medialis; RF – Rectus Femoris. (Schuelke et al, 2004)


7 meses de idade

Terapia Genética

A terapia genética é, por regra geral, uma terapia aditiva, em que se transfere um gene para uma célula que contém uma cópia deficiente. A manipulação incide essencialmente sobre as células somáticas, sem perpetuação do transgene na descendência. Uma outra forma de terapia genética é a regulação e silenciamento de genes endógenos através de técnicas como o RNA de interferência e oligonucleótidos antisense. De grande importância para a terapia anti-Miostatina foi o desenvolvimento de anticorpos específicos capazes de a inibir, com resultados positivos quer em humanos, quer em roedores.

Distrofia Muscular e Sarcopenia

A distrofia muscular é uma doença degenerativa, com sintomas semelhantes à sarcopenia, perda de músculo com o avançar da idade, caracterizada pela morte de fibras e sua substituição por infiltrações fibróticas e gordura (Sweeney 2004). Esta patologia é causada pela ausência ou perda de função da Distrofina, uma proteína presente no sarcolema. Até bem recentemente, pesava-se que esta proteína apenas tinha como função a protecção das fibras musculares ao dano gerado durante a contracção, como que amortecendo os choques e canalizando a energia através da membrana (Batchelor and Winder 2006). No entanto, existe também uma função de transdução de sinais e regulação da homeostase do Cálcio intracelular que pode resultar em apoptose e necrose do tecido (Batchelor and Winder 2006).

Nesta doença, a destruição do músculo acontece a ritmo muito superior à regeneração. Uma terapia que aumente a capacidade regenerativa do músculo poderia ajudar na atenuação dos sintomas da distrofia. A contracção muscular causa danos, microtraumas, que induzem factores estimuladores da proliferação e diferenciação de células satélite, uma reserva de células estaminais intimamente ligada às fibras musculares. Estas diferenciam-se em mioblastos e fundem-se com as fibras já existentes, reparando-as e aumentando o seu diâmetro (Le Grand and Rudnicki 2007; Sweeney 2004). Como vimos, a Miostatina inibe esta proliferação/diferenciação, representando um potencial terapêutico tentador. Experiências com ratos mdx, modelo para a distrofia muscular de Duchenne, caracterizada pela ausência de Distrofina, verificaram isso mesmo. Wagner e colaboradores verificaram um melhoramento significativo da condição histopatológica do músculo do diafragma e regressão do fenótipo distrófico em mutantes nulos para a Miostatina e Distrofina (Wagner et al. 2002). A injecção de anticorpos monoclonais anti-MSTN em ratos mdx teve resultados semelhantes, com sinais claros de regeneração muscular e redução dos níveis serológicos de Creatina-cinase (CK) (Bogdanovich et al. 2002). Este tipo de intervenção com anticorpos, menos invasiva que a mutação induzida, apresenta um grande potencial terapêutico em humanos. Da mesma forma, a atrofia muscular por desuso poderá ser atenuada com a intervenção terapêutica, tendo sido encontrados altos níveis de MSTN nessas condições (Reardon et al. 2001).

Catabolismo Induzido por Glucocorticóides

A perda de músculo verificada com a administração de glucocorticóides está relacionada com a Miostatina (Ma et al. 2003), promovendo a proteólise pelo sistema ubiquitina-proteossoma e lisossoma (Gilson et al. 2007). A sua inibição previne esse mesmo processo degenerativo, evidenciando um potencial mecanismo para atenuar os efeitos secundários da utilização terapêutica de glucocorticóides (Gilson et al. 2007).

Perda de Massa Muscular Associada ao HIV

Em indivíduos com manifestação do HIV em que se verifica perda de peso foram encontrados níveis mais elevados de Miostatina, existindo uma relação entre esses níveis e a quantidade de massa muscular perdida (Gonzalez-Cadavid et al. 1998). Por razões óbvias não se verificou o efeito da supressão de MSTN mas é lógico pensar num efeito positivo e possível aplicação terapêutica.

Obesidade e Intolerância à Glicose

Em adultos, a Miostatina é predominantemente expressa no músculo-esquelético, tendo sido detectada também no tecido adiposo (McPherron et al. 1997). Ratos KO para a miostatina acumulam menos gordura com a idade, ou por inibição directa da proliferação de adipócitos ou apenas pelas alterações metabólicas inerentes a um aumento de massa muscular. Adicionalmente verificou-se também uma melhoria no metabolismo da glicose, com supressão do desenvolvimento de hiperglicémia em ratos Lepob/ob, mutantes para a leptina (McPherron and Lee 2002). Da mesma forma, Zhao e colaboradores demonstraram que a inibição da miostatina resulta na prevenção de obesidade e resistência à insulina. Enquanto que ratos de genótipo selvagem em regime alimentar rico em gorduras desenvolveram adiposidade e intolerância à glicose, os parentes transgénicos eram saudáveis. Como esperado, os ratos mutantes revelaram desenvolvimento muscular acentuado, com níveis normais de Insulina, Leptina e Resistina, marcadores de obesidade e desordens metabólicas, quando sujeitos a uma dieta rica em gorduras. O nível sérico de Adiponectina em ratos transgénicos era elevado em comparação com o genótipo selvagem, evidenciando um maior transporte e oxidação de ácidos gordos no tecido muscular (Zhao et al. 2005).

A ideia da extrapolação destes resultados para modelos humanos é tentadora para o tratamento de doenças metabólicas, com as devidas reticências quanto a possíveis efeitos colaterais. Muito pouco se sabe acerca do papel da MSTN na regulação do tecido adiposo.

MYO-029

O MYO-029 é um anticorpo recombinante humano de alta afinidade para a Miostatina em fase de testes para tratamento de distrofias musculares. Os resultados da fase I/II, com o objectivo de avaliar a segurança do tratamento, saíram em Maio de 2008 e são positivos. De uma forma geral, o MYO-029 aparenta ser bem tolerando com alguns indivíduos a apresentarem reacções cutâneas estranhas, como urticária, em doses mais elevadas da droga. Não se verificaram anomalias no tecido cardíaco ou liso, com um ligeiro aumento de massa muscular, na ordem dos 3%, sem incremento de força (Wagner et al. 2008). Quanto à eficácia do tratamento, outros trials terão de ser feitos para serem tiradas conclusões mas, segundo parece, o MYO-029 apresenta margem de segurança para testes mais alargados.

O Doping Genético

A Agência Mundial Anti-Doping define doping genético como a utilização não terapêutica de métodos ou genes capazes de melhorar a performance atlética. No entanto a questão coloca-se. O que é o uso não terapêutico? Pacientes submetidos a terapia genética poderão competir? É uma definição ambígua que necessita de ser clarificada.

A Miostatina e o Doping

A raça de cães Whippet tem sido seleccionada artificialmente para corridas e recentemente foram relatados casos de animais excepcionalmente musculados. A análise genómica encontrou mutação no gene da Miostatina, o que não é de estranhar tendo em conta o fenótico semelhante a outros animais também mutantes (Mosher et al. 2007). Em heterozigotia, esta mutação confere grande vantagem em corridas de cães (Mosher et al. 2007). Neste trabalho foi demonstrada pela primeira vez uma relação positiva entre a Miostatina e a performance atlética. O potencial aumento de massa muscular e capacidade regenerativa dos músculos são atractivo suficiente para se pensar numa utilização adicional ao tratamento clínico, direccionada ao aumento de rendimento desportivo.


Whippet Bully

Detecção

A grande “vantagem” do doping genético é a dificuldade na sua despistagem. Caso o transgene tenha a sua expressão confinada a um determinado tecido é necessária uma biopsia, não prevista no regulamento actual. Foram no entanto desenvolvidas novas técnicas menos invasivas, com recurso a agulhas mais finas e PCR (Guescini et al. 2007), de potencial uso no controlo anti-dopagem. Para além da análise genómica, cara e morosa, existem alguns métodos possíveis para o controlo, como o desenvolvimento de anticorpos específicos para o vector viral utilizado ou microarray, necessitando este último de uma base de dados com o padrão de expressão basal de cada atleta (Azzazy et al. 2005). Quanto à despistagem de substâncias modeladoras ou de silenciamento de determinados genes, como anticorpos no caso da MSTN, não deverá ser problemática já que a sua aplicação terapêutica pressupõe a existência de métodos de quantificação e detecção.

Riscos da Terapia Genética

Existem riscos gerais associados à terapia genética que têm de ser considerados. Primeiro existe a questão das diferenças entre os modelos laboratoriais e o Homem, como, por exemplo, a nível da anatomia e fisiologia, a eficiência do promotor e vector depende do hospedeiro, a taxa metabólica é diferente e não é raro o desenvolvimento de reacções auto-imunes quando se passa do modelo rato para primatas de grande porte (Baoutina et al. 2007). Outra questão relevante é o potencial oncogénico do transgene por incorrecta inserção em genes endógenos ou sequências reguladoras (Baoutina et al. 2007).

Especificamente em relação à Miostatina, o bloqueio completo leva a um decréscimo da capacidade de gerar força muscular específica. Ratos mutantes, com músculos maiores, não são significativamente mais fortes que os selvagens (Amthor et al. 2007). No mesmo trabalho foi encontrado um aumento da proporção de fibras musculares tipo IIb e um decréscimo da capacidade oxidativa traduzida num menor número de mitocôndrias e redução da actividade enzimática (Amthor et al. 2007). Uma vez que o bloqueio da respiração mitocondrial é causa de fraqueza, é possível que seja essa a explicação para a redução de força músculo-específica verificada em mutantes nulos para a MSTN (Amthor et al. 2007). Da mesma forma, Rehfedlt et al. verificaram uma preferência metabólica para a glicólise e uma redução na capilaridade muscular, com possíveis efeitos adversos (Rehfeldt et al. 2005).

Mais recentemente foi descoberta uma possível relação entre a Miostatina e a estrutura e funcionalidade dos tendões. Ratos Mstn-/- apresentam tendões mais pequenos, hipocelulares e frágeis, com redução na expressão de genes activadores da proliferação de fibroblastos (Mendias et al. 2008). Tendões quebradiços, susceptíveis a lesões, são um problema para os atletas e um passo atrás para o doping genético.

Sharma e colaboradores estudaram a expressão de MSTN no tecido cardíaco e verificaram que esta aumentava após enfarte do miocárdio, representando talvez um papel importante na recuperação pós-trauma (Sharma et al. 1999). A actividade da Miostatina em outros tecidos que não o músculo-esquelético levanta questões acerca de possíveis efeitos secundários ainda não conhecidos. São precisos mais estudos para se poder avaliar a segurança de uma eventual terapia genética em humanos.

Considerações Finais

É evidente o potencial terapêutico da manipulação da Miostatina em humanos em diferentes quadros clínicos como miopatias ou mesmo obesidade e síndrome metabólico. No entanto, muitas questões carecem resposta antes de um tratamento ser disponibilizado. Que influência tem a sua manipulação em outros tecidos? Porquê tantos mecanismos de controlo? Que papel desempenha cada mecanismo num determinado tecido? Certamente que algumas respostas virão em tempos próximos mas até lá apenas se pode especular sobre uma potencial terapia genética segura e eficaz. Apesar de não ser ético utilizar o Homem como modelo de testes, voluntários não faltariam motivados pelo potencial aumento de rendimento desportivo e, porque não, estético. O fisioculturismo é hoje em dia um negócio de milhões e uma droga ou terapia capaz de superar os limites da genética humana é apelativa para quem o tamanho conta. Citando H. Lee Sweeney, fisiólogo da Universidade de Pensilvânia, “Things that make your muscles healthy when they are old are going to make them healthier when they are young”.


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6 de dezembro de 2010

A leucina após o treino e seus efeitos nos níveis de insulina

por Sérgio Veloso

Há já algum tempo, fui abordado com uma pergunta pertinente. Porque razão os BCAA's aumentam a insulina, um efeito que, apesar de forma errónea, se atribui exclusivamente aos hidratos de carbono? Daí fui motivado a escrever sobre este assunto, num pequeno texto que agora partilho.


O papel das proteínas ou, mais concretamente, dos aminoácidos na nutrição humana é bem conhecido. Nas sociedades ocidentais, o consumo de proteína tem aumentado consideravelmente desde o final da 2ª Guerra Mundial e hoje quase que duplica a dose diária recomendada (RDA). No que diz respeito ao culturismo, no sentido lato da palavra, as proteínas sempre desempenharam um papel central na dieta, muitas vezes envolvidas numa mística de ideias sem qualquer suporte científico. Não é raro encontrar-mos recomendações na ordem das 4g/kg de peso corporal quando parece fisiologicamente evidente que um consumo superior a 1,2g/kg nada acrescenta ao desenvolvimento muscular estimulado pelo treino excêntrico. Refiro-me especificamente a este tipo de movimento já que é aquele que promove um maior trauma e, em consequência, maior síntese proteica. Sem querer por em causa a importância da experiência pessoal, a publicidade e os interesses associados deturpam a realidade e condicionam a informação que atinge o comum praticante. Embora este seja um tema interessante, não é o foco deste artigo. Pretendo apenas apresentar “o outro lado” dos aminoácidos, onde darei destaque à leucina (Leu), e o seu papel na modulação do metabolismo da glicose e homeostase energética. Não é minha pretensão desenvolver de forma aprofundada a bioquímica envolvida mas alguns aspectos são incontornáveis. Se ficar confuso e indeciso, então os meus esforços não foram em vão. Significa que compreendeu a complexidade e incongruências do tema que são alias apanágio das extrapolações da biologia fundamental para a suplementação humana.

Em 2001, Jeffrey Greiwe e colaboradores da Washington University School of Medicine, publicaram o seu trabalho sobre o efeito insulino-independente da leucina na estimulação da síntese proteica. Desde então, alguns fabricantes exploraram o uso deste aminoácido na suplementação desportiva, entre as quais destaco a bem conhecida Muscletech e o seu Anator P70. Pondo de parte os compostos de nome sonante que nada fazem para além de lhe dar um aspecto mais “hardcore”, trata-se de uma combinação de L-leucina e D-glucose, vulgo dextrose. Muito sucintamente, Greiwe comparou o efeito da Leu e da insulina na fosforilação da proteína ribossomal S6 cinase (p70S6k, daí o nome Anator P70). Esta enzima é chave na síntese proteica e é positivamente regulada pela via mTOR (mammalian target of rampamycin). O mTOR pode por seu lado ser activado pela sinalização insulínica e, como foi provado no referido trabalho, pela leucina de forma independente. A fosforilação (activação) de p70S6k aumentou 4x em resposta a leucina, 8x em resposta à insulina e 18x quando as duas eram combinadas. Isto sugere, para além de um efeito independente, uma sinergia entre a leucina e insulina já que o efeito combinado é superior à soma das partes. Adicionalmente, outros trabalhos revelaram um papel insulinotrópico da leucina. A hiperinsulinémia induzida poderia também ser vista como mais uma ajuda na “window of opportunity” pós-treino. E como contribuição, foi também demonstrado o efeito anti-proteolítico da Leu no tecido muscular. É então lógico pensarmos que a suplementação com L-leucina e glicose, o estimulador da insulina por excelência, é benéfica para a síntese proteica e para o desenvolvimento muscular certo? Sim... mas a que preço?

Já são antigos os estudos que revelam níveis elevados de aminoácidos no plasma de indivíduos obesos. Os seus múltiplos aspectos na regulação do metabolismo da glicose e acção da insulina têm sido descortinados nos últimos anos e parece hoje claro que a manipulação dietética influencia os seus efeitos no músculo esquelético. Estudos em indivíduos saudáveis mostram que elevações transcientes nos níveis plasmáticos de aminoácidos estão associados a uma menor absorção da glicose nos tecidos periféricos, nomeadamente no músculo. O mesmo foi provado para infusão de leucina. Ora, esta evidência contraria o efeito insulinotrópico da Leu se nenhuma outra alteração metabólica tivesse lugar. Estamos no entanto perante uma situação de resistência à insulina ou intolerância à glicose. Este efeito negativo dos aminoácidos está associado à fosforilação inibitória do IRS-1 (insulin receptor substrate-1) e bloqueio da via PI3K, um importante mediador da acção da insulina. Peço desculpa pela introdução abrupta destes termos aos menos familiarizados com bioquímica mas o domínio destes processos não me parece essencial para a compreensão do ponto que quero marcar. Voltando ao mTOR, vimos que tanto a insulina como a leucina têm a capacidade de o estimular, embora por vias distintas. A insulina estimula mTOR através da via PI3K/Akt, num mecanismo que regula a sua própria acção por inactivação de IRS-1 e consequente inibição retroactiva de PI3K. A leucina, um potente activador de mTOR, reduz a activação de PI3K pela insulina, enquanto que a rampamicina, antagonista de mTOR, tem um efeito contrário (estimulador). É assim claro (ou se calhar não é) um feedback negativo com potencial deletério no controlo da sinalização insulínica induzido pela leucina. Por outras palavras... O mTOR inibe os mecanismos de sinalização de insulina de forma retroactiva quando por ela estimulado, mas quando o aumento de mTOR é induzido pela leucina, a mesma inibição ocorre. Desta forma, diminui a captação de glicose por parte das células e a insulina acumula-se no sangue, resultando nos valores elevados que são relatados pelas companhias de suplementos. Basicamente é isto. O preço da hiperinsulinémia é uma disfunção metabólica.

E o que é a resistência à insulina? Certamente que muitos de vós já viram este conceito associado a patologias como a diabetes tipo II. Esta doença bem conhecida deriva de uma incapacidade do pâncreas em produzir insulina suficiente para satisfazer as necessidades aumentadas pela ineficácia do seu efeito. Traduzindo, insulina menos eficiente resulta numa maior quantidade de glicose no sangue, estimulando a secreção de mais insulina. Este esforço adicional agride as células beta e resulta na sua disfunção ou mesmo morte. Explicar todos os mecanismos envolvidos e consequências fisiológicas seria uma exposição bem maior que este texto. Muito superficialmente, a resistência à insulina, ou intolerância à glicose, trata-se do bloqueio da sinalização insulínica e das acções biológicas que lhe são reconhecidas. De forma errada, tem sido passada a ideia que a insulina tem efeitos negativos no organismo, apesar de na comunidade culturista o seu papel anabólico ser reconhecido e valorizado. Um indivíduo com hiperinsulinémia compensatória está em risco de:

- Dislipidémias: TG elevados, HDL-C baixo, sdLDL altos e hipertrigliceridémia pós-prandial;
- Fígado gordo
- Disfunção endotelial: vasodilatação anormal e propensão à inflamação;
- Risco trombótico;
- Hipertensão;
- Metabolismo do ácido úrico anormal;
- Apneia de sono;
- Etc.

Para informação mais detalhada, aconselho a excelente revisão de Reaven cuja referência pode ser encontrada no final deste artigo.

Resumindo, os aminoácidos parecem desempenhar um papel importante na patogénese da resistência à insulina por modelação da função endócrina e interferência nas vias de transdução de sinal. Não é de estranhar o efeito hiperinsulinémico observado considerando a redução na absorção periférica de glicose. Este aumento da glicémia é ele próprio responsável pelo estímulo adicional à secreção de insulina, num processo que em tudo se assemelha a disfunções metabólicas. Será então benéfica a suplementação em aminoácidos livres, particularmente com os BCAA’s (leucina, isoleucina e valina)? Que consequências terá para o organismo quando combinado com doses elevadas de glicose? Perante o que foi apresentado, cabe a si considerar.

Sérgio Veloso
Jekyll, www.bodybuilding-pt.com

Referências:

Abumrad N., Robinson R., et al. (1982). The effect of leucine infusion on substrate flux across the human forearm. Journal of Surgical Research. 32:453.

Felig P. (1969). Plasma amino acid levels and insulin secretion in obesity. New England Journal of Medicine. 281:811.

Greiwe J., Kwon G., et al. (2001). Leucine and insulin activate p70 S6 kinase through different pathways in human skeletal muscle. American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism. 281:E466.

Krebs M. (2005). Amino acid-dependent modulation of glucose metabolism in humans. European Journal of Clinical Investigation. 35:351.

Linn T., Strate C., et al. (1999). Diet promotes beta-cell loss by apoptosis in prediabetic nonobese diabetic mice. Endocrinology. 140:3767.

Reaven G. (2005). The insulin resistance syndrome: Definition and dietary approaches to treatment. Annual Reviews Nutrition. 25:391.

Schneider K., Laube H., et al. (1996). A diet enriched in protein accelarates diabetes manifestations in NOD mice. Acta Diabetologica. 33:236.

Trembley F., Marette A. (2001). Amino acid and insulin signaling via the mTOR/p70 S6 kinase pathway. A negative feedback mechanism leading to insulin resistance in skelletal muscle cells. The Journal of Biological Chemistry. 276:38052.

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