2 de janeiro de 2011

O lado menos doce da frutose

 por Sérgio Veloso

Muitos praticantes sabem que a frutose está longe de ser o açúcar ideal para sustentar o desgaste físico do exercício e alguns reconhecem mesmo que é de alguma forma prejudicial à saúde. No entanto, poucos sabem a razão. Esta questão surgiu também num artigo anterior do blog onde eu sugeri que o consumo de frutose fosse restringido a 1-2 peças de fruta diárias. Talvez seja boa ideia então tentar explicar porquê e mostrar que de facto o aumento no consumo de frutose que se verificou nas últimas décadas pode explicar parcialmente, a um nível populacional, a epidemia de obesidade que persiste actualmente no mundo ocidental. Mais do que mencionar meras associações, tenciono explicar os processos metabólicos por detrás dos efeitos deletérios da frutose. Advirto que é inevitável alguma bioquímica mas vou tentar ser o mais explícito possível.

O termo “açúcares” é geralmente usado para classificar todos os hidratos de carbono simples, mono- e dissacarideos. Neles se englobam a glicose, frutose, galactose, sacarose, maltose e lactose. Na verdade, os três últimos são dímeros constituídos por subunidades dos três primeiros e necessitam de um passo enzimático, digestão, antes de serem absorvidos no intestino delgado. A glicose, frutose e galactose são captados pelos enterócitos (células do epitélio intestinal) através de transportadores específicos. Quanto à galactose, não me vou alongar mas é captada pelos mesmos transportadores que a glicose, os SGLT, num processo activo e dependente de energia. Já no enterócito, a galactose é praticamente toda convertida em glicose e é nesta forma que acaba por entrar na circulação. Quanto à frutose, ela é absorvida do intestino pelos GLUT5 num processo de difusão facilitada. Um aspecto curioso acerca da absorção da frutose é que este açúcar tem a capacidade de aumentar a sua própria absorção. Por outras palavras, a exposição prévia a níveis elevados de frutose aumenta a sua absorção numa dose seguinte. Isto é particularmente importante porque a sua captação é linear mas incompleta, e doses muito elevadas no seu estado puro, cristalino, causam diarreia. No entanto, quem tem por hábito consumi-la adquire uma capacidade absortiva bem superior.

Embora os dados sejam dúbios, é notório que o consumo de açúcares aumentou consideravelmente nos últimos anos. Não é fácil estimar o consumo de um alimento/nutriente em particular porque as duas abordagens usuais são muito pouco precisas. Uma baseia-se no “desaparecimento” do que é colocado no mercado. Isto resulta numa sobrestimação visto que não considera o desperdício (que não é pequeno). A outra recorre a inquéritos de consumo alimentar que geralmente subestimam os valores reais. As pessoas são muito más a reportar aquilo que comem e quase sempre o fazem por defeito. Alguns números referentes ao ano 2000, derivados do “desaparecimento” do mercado, apontam para uns impressionantes 80 kg/ano per capita. Embora estes açúcares estejam presentes na fruta, mel, etc, as principais fontes de frutose na dieta são sem dúvida os doces/sobremesas e refrigerantes (soft drinks). Só os refrigerantes e sumos de fruta representam 43% do consumo de açúcares. Isto é particularmente importante devido à utilização industrial de xarope de milho invertido, rico em frutose (HFCS). O processo de inversão do amido foi um marco na história da indústria alimentar, libertando-a da necessidade de utilizar o açúcar de cana ou beterraba, mais caro e sujeito a flutuações de preço consoante o comportamento do mercado e disponibilidade. Para além do aspecto económico, existem também aspectos funcionais a considerar. O HFCS estabiliza o produto, diminui a temperatura de congelação e pressão osmótica, não cristaliza e retém a humidade do alimento. No fundo, resulta em maiores lucros e na possibilidade de fornecer doses maiores sem um aumento dos custos de produção e preço para o cliente. A composição do HFCS varia entre os 42% e os 55% de frutose e o restante é glicose. O seu Índice Glicémico ronda os 73, intermédio entre a frutose e a glicose, próximo do IG da sacarose. Nos EUA, estima-se que numa dieta típica de 2000 kcal se consumam em média 60g de frutose/dia, mas em certos segmentos específicos da população, como os adolescentes em que os refrigerantes estão muito presentes na dieta, pensa-se que ultrapasse largamente as 100g por dia. Yudkin escreveu:

“If then there is reason to be concerned about a dietary cause of a widespread disease, one should look for some constituent of man’s diet that has been introduced recently or has increased considerably, recently.” (Yudkin J. Pure, White and Deadly. Pinguin Books: London 1986)
 
O HFCS é considerado o principal responsável pelo aumento no consumo de frutose na alimentação humana e a sua hegemonia evoluiu em paralelo com a obesidade. A título ilustrativo deixo-vos este gráfico que não carece comentário.

 Figura 1 (Bray GA (2008). Fructose: should we worry? International Journal of Obesity. 32:S127)

A frutose é uma molécula extremamente reactiva mas, felizmente, a sua concentração no sangue raramente excede os 0.5 mmol/L, mesmo após uma dose aguda. Para ter ideia, uma carga de glicose de 75 g eleva a glicemia a cerca de 10 mmol/L. Para além das referidas características do processo de absorção, o fígado é um órgão ávido na captação de frutose e quase nenhuma lhe escapa e entra na circulação sistémica periférica. No fígado, a frutose entra na via neoglucogénica e é parcialmente libertada em circulação como glicose. O músculo e o tecido adiposo têm a capacidade de a captar mas muito pouca lhes chega e, além disso, as ferramentas enzimáticas necessárias ao seu metabolismo não têm grande expressão nestas células. É no fígado que a frutose vai exercer os seus efeitos com implicações na lipidémia, funcionalidade da insulina, ácido úrico, homeostase energética e inflamação. É nestes aspectos que me vou focar daqui em diante. Aviso desde já que todas as figuras, excepto a anterior e a seguinte (1 e 2), são da minha autoria e podem não ser as mais claras e conter alguma informação extra. Elas têm um outro destino mas de qualquer forma espero que sejam compreensíveis. Para ampliar basta carregar em cima.

Metabolismo geral da frutose e hiperlipidémia

O metabolismo da frutose parece, mas não é muito complexo:

Figura 2 (Johnson RJ, et al. (2009). Hypothesis: could excessive frutose intake and uric acid cause type 2 diabetes? Endocrine Reviews. 30:96.)

Do lado direito da figura está a frutose que, no fígado, é captada pelos transportadores GLUT2. O primeiro passo da via metabólica é essencial e consiste na fosforilação e activação da frutose em frutose-1-fosfato (FRU-1-P) pela enzima frutocinase, o que difere substancialmente da glicose que sofre duas fosforilações e uma inversão antes de convergir com a via da frutose em dois compostos: a dihidroxiacetona fosfato (DHAP) e gliceraldeído-3-fosfato (G3P). Qual a relevância deste processo? A activação da glicose é um processo regulado pela reacção limitante, catalizada pela fosfofrutocinase. Esta enzima é inibida por dois produtos da glicólise, ATP e citrato, dificultando assim a acumulação de intermediários carbonados. Pelo contrário, a frutocinase não tem um mecanismo regulador semelhante que iniba a produção de DHAP e G3P, resultando literalmente num “entupimento” da via metabólica. Estes dois metabolitos podem seguir duas vias. Uma porção segue para produção de glicose e outra entra na glicólise e é transformado em lactato, piruvato ou α-cetoglutarato. Quando são ingeridas grandes quantidades de frutose, muito carbono entra no ciclo distalmente à fosfofrutocinase. À medida que a glicólise fica saturada com intermediários carbonados, eles passam a ser convertidos em glicerol-3-fosfato que providencia o glicerol necessário à síntese de triglicéridos. Podem igualmente ser metabolizados em piruvato e, através da enzima piruvato desidrogenase (PDH), convertidos em acetil-CoA e citrato, fornecendo o carbono para a síntese de novo de ácidos gordos que se esterificam e em conjunto com o glicerol formam os triglicéridos (TG). Portanto, a frutose é o substrato lipogénico ideal já que estimula todas as ferramentas necessárias à síntese de TG. Enquanto que apenas cerca de 3% da glicose consumida segue para lipogénese no fígado, muito mais frutose é desviada para este processo, resultando numa hiperlipidémia especialmente marcada no período pós-prandial. Por exemplo, a adição de 50 g de frutose ou 100 g de sacarose a 40 g de gorduras numa refeição aumentam significativamente os TG pós-prandiais por 7h, enquanto que 50 g de glicose não têm qualquer efeito a este nível. O esquema seguinte, figura 3, tenta esquematizar o metabolismo geral da frutose no fígado e irei remeter a ela várias vezes ao longo deste texto:

Figura 3

Níveis elevados de TG no sangue, hipertrigliceridémia, reflectem um desequilíbrio entre a produção e remoção das VLDL que os transportam (VLDL-TG), e a produção de VLDL no fígado depende essencialmente da disponibilidade de ácidos gordos livres que deriva de dois processos: uma maior síntese de novo que, como vimos, é estimulada pela frutose, e um aumento de malonil-CoA. O malonil-CoA inibe a oxidação de ácidos gordos através de um bloqueio do seu transporte para as mitocôndrias mediado pela enzima carnitina palmitoiltransferase-1. A capacidade de estímulo da frutose a SREBP-1c (Sterol Regulatory Element Binding Protein-1c) aumenta a actividade das enzimas acetil-CoA carboxilase (ACC) e Fatty Acid Synthase (FAS). A primeira é responsável pela produção de malonil-CoA a partir do acetil-CoA que deriva do metabolismo do piruvato. Além do mais, a frutose aumenta o fluxo através da enzima PDH, que já falámos, gerando desta forma mais acetil-CoA para síntese de ácidos gordos. Este aumento de fluxo deve-se a um outro aspecto muito importante no metabolismo da frutose que é a depleção de ATP no processo de activação pela frutocinase. O grupo fosfato é fornecido pelo ATP que, como não se trata de um processo regulado por retroacção, é esgotado rapidamente resultando numa acumulação de AMP. Em resposta, a actividade da AMPK aumenta, considerado o grande maestro da regulação energética da célula, e inibe uma outra enzima, a PDH cinase (PDHK), uma proteína que regula negativamente a função de PDH. Voltarei à AMPK mais adiante quando falar da resistência à insulina e ácido úrico. Portanto já temos mais malonil-CoA que, através da enzima FAS, forma os ácidos gordos que se esterificam em TG. Para formação de VLDL é necessário uma outra molécula, a apolipoproteína B (apoB) que, curiosamente, também é estimulada pela frutose (ou não é inibida para ser mais preciso). Uma outra enzima, a MTP (Microssomal TG Transfer Protein) transfere os TG para as partículas de VLDL que são secretadas como VLDL-TG. Dizer que a apoB e a MTP são estimuladas pela frutose não é o mais correcto. Na verdade, a questão está na incapacidade da frutose em aumentar os níveis de insulina ou na disfunção dos seus receptores (já lá iremos). A insulina tem a capacidade de bloquear a formação de apoB e a actividade de MTP.

Já percebemos (ou não) como a produção de VLDL-TG aumenta em resposta a uma dose aguda de frutose e porque se trata de um processo tão massivo. Até este ponto, temos uma concentração superior de TG no sangue mas ainda não é tudo. A LPL (lipoproteína lipase) é a enzima responsável pela remoção dos TG das VLDL e assim pela sua remoção da circulação. O grande responsável pela sua actividade é a insulina que, como vimos, não é suficientemente estimulada após uma refeição de frutose. Mais um contributo para a hipertrigliceridémia….

Resistência à insulina e diabetes

Há algum tempo cometeu-se um autentico atentado à saúde quando alguém se lembrou de recomendar a utilização de frutose cristalina a diabéticos (se bem que a sacarose não é muito melhor). Os fundamentos assentam no menor IG da frutose e na observação de que pequenas quantidades de frutose aumentam a captação de glicose no fígado. Isto deve-se a uma indução da glucocinase por estimulação da translocação núcleo-citosol que acho escusado abordar em pormenor. Apesar destes argumentos a favor, a frutose está como vimos relacionada com um metabolismo lipídico desfavorável e, além disso, é um produto da via dos polióis e a sua acumulação nos tecidos de diabéticos está associada a retinopatias e neuropatias que deveriam ter tido mais atenção. Felizmente essas recomendações foram retiradas.

Alimentar animais com frutose ou sacarose é um método muito usado em laboratório para induzir resistência à insulina, conhecido há décadas. Os mecanismos base são algo complexos mas derivam em grande parte de uma acumulação ectópica de lípidos no fígado e músculo. Terapias com fármacos para redução dos TG revertem a resistência à insulina induzida pela frutose em ratos. Como é do domínio geral, a dessensibilização dos receptores de insulina pode culminar no desenvolvimento de diabetes mellitus e está também relacionada com a obesidade. A incapacidade dos tecidos periféricos e fígado em captar a glicose em circulação causa a sua acumulação no sangue. Esta hiperglicemia estimula a produção de mais insulina por parte do pâncreas no sentido de a compensar. O esforço acrescido das células beta é degenerativo e pode danificá-las irreversivelmente.

Os ácidos gordos são conhecidos inibidores da sinalização da insulina. No caso que estamos a tratar, o metabolismo da frutose, há dois processos importantes a considerar e que estão representados na figura 3. Um deles é a produção aumentada de DAG (diacilglicerol), um produto do turnover lipídico. As gorduras hepáticas não se encontram num estado inerte mas num ciclo constante de lise e re-esterificação. No processo de lipólise gera-se o DAG, um composto que activa a PKC (proteína cinase C), uma cinase de serina/treonina. O receptor de insulina (IR) pertence à família dos TRK (Tyrosine Receptor Kinase), activado por autofosforilação de resíduos de tirosina e inibido por fosforilação em resíduos de serina. A PKC que é estimulada pelo DAG inibe desta forma o receptor de insulina, que fica resistente aos seus efeitos. Um outro mecanismo é mediado por JNK mas no essencial assemelha-se ao primeiro. A JNK é também uma cinase de serina que inibe o IR da mesma forma que a PKC. Como vimos, a depleção de ATP e acumulação de AMP é causa de um stress metabólico que activa a AMPK, um dos responsáveis pela actividade de JNK. Adicionalmente, a oxidação dos lípidos hepáticos activa o processo inflamatório que, através do TNF-α, estimula também JNK.

Ácido Úrico

Na figura 2 está também representada a formação de ácido úrico a partir da frutose. A acumulação de AMP estimula a actividade da enzima AMP deaminase que converte o AMP (adenosina monofosfato) em IMP (inosina monofosfato), que segue a via das xantinas para produção de ácido úrico. A hiperuricemia é característica de um consumo elevado de frutose e o tratamento com allopurinol atenua os sintomas metabólicos que descrevi para a frutose. O ácido úrico pode levar:
  •   Reagir com o NO originando 6-aminouracil, reduzindo a sua biodisponibilidade;
  • Activar as NAD(P)H oxidases e induzir stress oxidativo nos adipócitos (com modelação das adipocinas), endotélio e músculo liso;
  •  Activar o sistema renina-angiotensina, resultando em hipertensão;
  • Aumentar a actividade de NF-kB e assim a produção de tromboxanos, moléculas de adesão no endotélio e angiotensina II, bem como estimular a proliferação de músculo vascular liso.
Regulação da homeostase energética

A regulação do consumo energético, por outras palavras, do apetite, é regulado essencialmente por três hormonas: a insulina, leptina e grelina. A insulina é subejamente conhecida mas muitas vezes conotada com ganhos de gordura e disfunções metabólicas. Na verdade, ela reduz o apetite e aumenta os gastos energéticos em repouso. Se pensar bem, chega à conclusão que em condições normais de saúde, é a queda abrupta nos seus níveis que se relaciona com a fome. A insulina é sintetizada no pâncreas em resposta à glicose, certos aminoácidos, estímulo nervoso vagal e pelas incretinas gástricas (se pensava que estava limitada à glicose, desengane-se). Os receptores de insulina estão muito presentes no sistema nervoso central em regiões que controlam a homeostase energética, como o hipotálamo. Como já sabemos, a frutose é incapaz de estimular a insulina, por uma razão tão simples como a inexistência de transportadores apropriados nas células beta do pâncreas. Disto resulta uma total incapacidade em activar os mecanismos de saciedade que a insulina promove.

A insulina é o factor dominante na modelação de uma outra hormona muito importante na homeostase energética, a leptina. Esta hormona é produzida em adipócitos e é um sinal endócrino crítico para a regulação do apetite. É conhecido que a administração de leptina exógena previne a redução da taxa metabólica que geralmente acompanha uma restrição calórica prolongada. A outra hormona que merece menção é a grelina, produzida no estômago. A sua administração aumenta o consumo energético, inibe a oxidação de lípidos e aumenta a massa gorda em roedores. Fisiologicamente, os seus níveis são inibidos pela insulina e pela glicose. Como curiosidade, o aumento na grelina que se verifica após perda de peso através de dieta e/ou exercício não se verifica após um bypass gástrico, explicando a elevada taxa de sucesso desta intervenção (não estou de todo a sugerir que seja a melhor solução). Isto está obviamente ligado à redução do volume do estômago e uma menor síntese da hormona. A figura que se segue tenta ilustrar estes mecanismos que regulam o apetite e sua relação com o metabolismo da frutose:

 Figura 4

Tentando ignorar todas essas reacções (que em grande parte já foram explicadas), para além dos mecanismos controlados hormonalmente existe também um papel directo do metabolismo da frutose e glicose na regulação do apetite. A exposição do cérebro a frutose é limitada pela existência de uma barreira hemato-encefálica e portanto a sua relevância deve ser assumida com crítica. O aumento de AMPK que resulta da depleção de ATP inibe a acetil-CoA carboxilase (ACC) e, desta forma, reduz a disponibilidade de malonil-CoA. O malonil-CoA regula uma série de mediadores de papel orexigénico (aumentam o apetite) ou anorexigénico (reduzem o apetite) e, vendo a sua concentração reduzida em resposta à frutose, induz um ambiente que favorece o consumo calórico por estimulação do apetite.

Considerações finais

Compreendo que para a grande maioria das pessoas este artigo não seja de fácil leitura. No entanto, acho que só assim se consegue argumentar de forma consistente. Existem vários locais onde pode ler sobre os malefícios da frutose e sobre a associação da sua hegemonia na alimentação humana com a epidemia da obesidade. No entanto, poucos são os locais onde pode ver porquê e quais os mecanismos fisiológicos que o justificam. Eu sou picuinhas… é verdade. São os aspectos mecanicistas que me fascinam mas é inegável que só assim se consegue fundamentar de forma sólida e irrefutável. E que ponto é esse? Que a frutose de facto não é de todo recomendável quando consumida de forma excessiva. E sublinho aqui o factor excesso. É especialmente na frutose como aditivo alimentar que me foco. Nunca foi estabelecida qualquer relação entre o consumo de frutose na sua forma natural, fruta e mel, com a obesidade ou qualquer disfunção metabólica associada. Como referi inicialmente, não é destes alimentos que deriva o consumo excessivo de açúcares que vigora actualmente. No entanto, ela está presente e não tenho qualquer problema em afirmar que o consumo de fruta deve ser limitado a 1-2 peças por dia, não exclusivamente devido à frutose mas também pela sua composição nutricional desequilibrada, isto de uma perspectiva “culturista” (ou de alguém preocupado com a sua composição corporal para dizer a verdade). A um nível macronutricional é basicamente água e açúcar. Porque tem tanto sucesso em dietas de restrição calórica mainstream? Porque tem uma densidade energética relativamente reduzida, alguma fibra e, acima de tudo, é docinho e sabe bem. De qualquer forma espero não despertar nenhuma fobia pela fruta. Este receio não é injustificado visto que os praticantes de culturismo, ou mais correctamente de um fitnesshardcore” são, de forma geral, pessoas de extremos, ou tudo ou nada… têm dificuldade em aceitar o meio-termo, para seu/nosso grande mal.

Sérgio Veloso (Jekyll)

14 comentários:

  1. Lê bem a seguinte frase:

    Nunca pares com o blog!

    Mesmo que, porventura, fiques muito limitado de tempo, escreve sempre que possas porque existe ainda um numero considerável de pessoas que se interessam por esta área.

    Cumprimentos

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  2. Viva Jekyll,

    Sou um leitor assíduo do fórum, raramento intervenho pois está tudo lá e não tenho (ainda) capacidade de produzir novos elementos ou necessidade de reiterar antigos.

    Ou seja, PARABÉNS pela excelente informação, organização e continua alimentando a "gente" de conhecimento.

    Obrigado,
    David (faticata)

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  3. tenho uma duvida, tenho visto no rotulo de varios produtos certas ingredientes e queria esclarecer quais sao frutose...
    1º quando dizem "açucar" é açucar de cozinha ou um outro qualquer, potencialmente esse xarope de frutose?
    2- Xarope de glucose. é o tal, ou há outro?
    abraço e parabens pelos artigos, estão a ser muito esclarecedores..

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  4. Antes de mais obg pelos comentários.

    Açúcar pode ser qualquer um mas geralmente refere-se a sacarose (açúcar de cana ou beterraba). Quando é frutose ou glicose/dextrose geralmente é discriminado. O xarope de glicose não tem necessariamente frutose. O HFCS vem geralmente como xarope de milho invertido, açúcar invertido (ou parcialmente invertido), ou xarope de glicose invertido. As palavras-chave são "frutose" ou "invertido".

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  5. Boa noite, estou pesquisando a respeito da frutose e gostaria de saber as referências da parte científica do seu texto. Muito obrigada.

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  6. Olá,

    Aqui ficam algumas refs. Peço desculpa pela confusão mas a lista é gerada automaticamente atraves de um software de referenciação.

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  12. Caro Sérgio,
    muito obrigada por esta partilha! Relativamente à composição de outros adoçantes como a geleia de arroz ou malte de cevada tens alguma informação da composição nutricional e/ou do processo de fabrico? Na embalagem (da geleia de arroz) afirmam que é obtida por processos enzimáticos mas não explicam mais. Gostaria de perceber qual a composição para perceber se apresentam alguma vantagem.
    Obrigada!

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  13. O Melhor deste texto foi a explicação bioquímica do processo geral. De fato é um texto um tanto quanto complicado para quem não entende do assunto. Mas para mim, que sou estudante de nutrição, era a chave que precisava.

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