5 de setembro de 2011

A creatina na diabetes: velho novo medicamento?


Se eu pudesse passar uma receita para as doenças metabólicas que tanto nos afligem seria a musculação. Trabalho de resistência muscular. Acredito convictamente que pode assegurar uma vida plena e saudável com um esforço moderado, insignificante quando olhamos para os benefícios. Mas não é só a musculação que me fascina e também sou “obcecado” pela nutrição desportiva. E se um dos suplementos mais vulgares entre os atletas pudesse representar uma terapia eficaz contra a diabetes? Tudo indica que seja o caso da creatina, esse pó branco tão incompreendido.


Há já algum tempo que as autoridades oficiais recomendam a prática desportiva para diabéticos, inicialmente virada para o treino aeróbio contínuo e prolongado. A musculação foi, e ainda é, estigmatizada pelos corpos “exagerados” dos culturistas que fazem as capas das revistas e as fantasias do público. Mas são duas realidades totalmente diferentes. Ninguém se torna um culturista por integrar treinos de resistência muscular na sua rotina. Não é assim tão fácil acredite. Felizmente que nos últimos anos esse preconceito tem sido desmistificado e a musculação é hoje recomendada para diabéticos como uma arma poderosa no controlo da glicemia.

De uma forma ou de outra, a musculação está associada ao uso de suplementos alimentares que optimizam a composição corporal e performance. Um dos mais utilizados é sem dúvida a creatina, um composto natural (convém reforçar) que se tem mostrado bastante eficaz em potenciar o rendimento dos atletas profissionais ou recreativos. Mas a creatina tem uma característica que a torna ainda mais interessante. É uma guanidina sintetizada no organismo, um parente das biguanidas utilizadas como anti-diabéticos orais (metformina e fenformina), uma terapia de eleição contra a doença. Na última década tem sido explorada a hipótese da creatina poder ser utilizada para o mesmo fim. Os resultados são no mínimo promissores.

Embora existam estudos mais antigos em animais e culturas de células, um dos primeiros trabalhos em humanos foi apresentado em 2001. Natasa Bajuk estudou 30 pacientes com diabetes tipo 2 numa intervenção terapêutica com metformina ou creatina. Os resultados mostraram que a creatina é tão eficaz como a metformina no controlo da glicemia. A HbA1c não foi diferente entre os grupos e os níveis de frutosamina revelaram-se até mais favoráveis com a creatina. Nenhum dos compostos provocou efeitos secundários sintomáticos. Resumindo, a terapia com creatina é comparável em eficácia à metformina, uma droga de prescrição alargada para o controlo glicémico nas fases iniciais da doença. Tudo isto com aquele pózinho branco tão mal afamado.

No mesmo ano, Eijnde publicou na revista Diabetes os resultados de um estudo que viria a ser um dos mais citados dentro da temática. A imobilização é não só causa de atrofia por desuso como também provoca resistência à insulina no músculo afectado. Eijnde e seus colaboradores levantaram a hipótese de que a creatina poderia atenuar os efeitos da imobilização na função metabólica do músculo.

Nos tecidos sensíveis à insulina, esta estimula a captação de glicose através dos transportadores GLUT4. Quando o receptor de insulina (IR) é activado, inicia-se uma cascata de sinalização coordenada que resulta na translocação dos GLUT4 para a membrana da célula. É sabido que a imobilização/desuso muscular bloqueia este processo e que as contracções estimulam a translocação através de mecanismos independentes da insulina.

O gráfico seguinte resume os resultados de Eijnde no que toca à presença de GLUT4 no tecido: 



Do lado esquerdo temos a fase de imobilização muscular. Os níveis de GLUT4 pré-intervenção foram padronizados como 1 para mais fácil comparação dos resultados. Como podemos ver, a suplementação com creatina não só inibiu a redução de GLUT4 como até o aumentou em relação ao estado basal. Durante a reabilitação com exercícios de resistência muscular, os níveis de GLUT4 aumentaram em ambos os grupos mas de forma bem mais acentuada na intervenção com creatina e a um nível supra-basal. Lembre-mo-nos que o transporte de glicose é a etapa limitante do metabolismo glicolítico. Portanto, os níveis de GLUT4 são um determinante primário da acção insulínica e importante no controlo da glicemia. Na verdade é mais complexo do que isso e a quantidade total não conta a história toda. A capacidade em translocar os GLUT4 para o sarcolema é o factor mais importante, mas já lá iremos.

Os protocolos de administração de creatina variam um pouco. Neste estudo, foram fornecidas 4 doses diárias de 5g durante a fase de imobilização (total de 20g/dia). Na etapa de reabilitação, os participantes ingeriram 3 doses de 5g durante as primeiras 3 semanas (15g/dia) e uma única dose de 5g durante as restantes.

Poucos anos mais tarde, Luc van Loon demostra que a creatina aumenta consideravelmente a síntese de glicogénio muscular em homens saudáveis após uma fase de carga (5 dias com 20g divididos em 4 doses diárias) e manutenção (2g/dia). No entanto, a quantidade fornecida na manutenção não parece suficiente para manter os níveis de glicogénio acima do estado inicial: 



Um pouco à semelhança do trabalho de Eijnde, van Loon verificou também que a expressão dos transportadores GLUT4 era superior no grupo suplementado do que no grupo controlo:



Estes resultados corroboram as observações iniciais de que a creatina pode exercer um efeito bastante positivo no metabolismo dos hidratos de carbono. Acrescenta também que a creatina estimula a síntese de glicogénio em pessoas saudáveis, um processo que, como iremos ver, parece ser mediado pelo aumento da pressão osmótica no músculo.

Mas o estudo mais revelador do papel benéfico da creatina na patologia diabética foi publicado este ano por uma equipa brasileira. Roberto Gualano da Universidade de São Paulo estudou o efeito da creatina como aditivo a um programa de treino em pacientes obesos, diabéticos e sedentários. Todos os intervenientes executaram um protocolo de exercícios durante 12 semanas que consistia em 3 sessões semanais de musculação (5 exercícios para os principais grupos musculares em 4 sets de 8-12 repetições) e treino aeróbio (30min a 70% VO2 max). O protocolo de suplementação consistiu em 5g diárias numa dose única ao almoço durante todo o período. Não houve fase de carga. 

Como podemos observar no gráfico seguinte, a HbA1c diminuiu significativamente no grupo com creatina em comparação com o placebo (dextrose). A hemoglobina glicada (HbA1c) é provavelmente o melhor marcador do controlo da glicemia porque reflecte o impacto de uma terapia a longo prazo: 



Da mesma forma, a resposta a um teste de tolerância foi mais favorável no grupo com suplementação, aqui ilustrado pela variação de AUC (área abaixo da curva) da glicose: 



Ao contrário dos estudos anteriores, não foi verificada aqui qualquer diferença na expressão total de GLUT4. No entanto, a presença destes transportadores na membrana foi significativamente superior no grupo que tomou creatina. Como referi, não é a quantidade total de GLUT4 presente na célula que interessa mas a capacidade de o translocar para a membrana plasmática onde exerce a sua função. O potencial da creatina em promover o transporte de glicose ficou evidenciado por este resultado muito promissor. 



Este estudo de Bruno Gualano mostra o potencial terapêutico da creatina em pacientes com diabetes tipo 2, reforçando resultados anteriores que sugerem uma eficácia semelhante a fármacos como a metformina. A suplementação com creatina parece melhorar significativamente a tolerância à glicose e marcadores do controlo glicémico.

Num outro artigo que escrevi falei-vos do efeito inibitório da creatina na oxidação de ácidos gordos. Por outras palavras, a creatina pode dificultar a perda de gordura quando é esse o objectivo. Embora em atletas saudáveis isso possa ser um contra em determinadas etapas, é certamente compensado em diabéticos pelo efeito benéfico da creatina no metabolismo dos hidratos de carbono. Tudo indica que ela aumenta ocnsideravelmente a sensibilidade à insulina e o impacto da doença quando estabelecida. É também uma arma a ter em conta na obesidade e Síndrome Metabólico.

Com a ingestão de creatina, o RER (respiratory exchange ratio) aumenta indicando uma maior oxidação de glicose em repouso e eficiência do metabolismo glicolítico: 



As células mantêm um apertado controlo do estado energético através do rácio ATP:ADP. Quando este decresce são accionados mecanismos que promovem a produção de energia de forma a restaurar os níveis de ATP. O maestro que dirige este mecanismo é a AMPK, uma enzima de vital importância no metabolismo energético. A sua activação vai inibir todos os processos que gastam energia e estimular a produção de ATP (glicólise e beta-oxidação).

A AMPK não só é sensível ao rácio ATP:ADP como à relação Cre:CreP (creatina:fosfocreatina), também ela um indicador do estado energético da célula. A CreP inibe a AMPK porque no fundo sinaliza a disponibilidade de energia. No estado de repouso, 60% das reservas de creatina estão fosfatadas. Quando suplementamos com creatina, a saturação dos músculos leva a um aumento marcado do rácio Cre:CreP. A proporção de creatina não fosfatada sobe consideravelmente, aliviando o efeito inibidor na AMPK.

Um dos processos estimulado pela AMPK é a translocação dos GLUT4 para o sarcolema, independentemente da acção da insulina. Assim sendo, a glicose em circulação é captada mesmo quando as células são resistentes à hormona. A metformina actua precisamente como agonista da AMPK, mimetizando os seus efeitos no metabolismo dos hidratos de carbono. Não é de estranhar portanto a semelhança terapêutica entre a creatina e as biguanidas.

Quanto ao aumento da capacidade em reter glicogénio, o mecanismo é um pouco mais complexo e marca uma diferença favorável entre a creatina e a metformina. A AMPK inibe a síntese de glicogénio no músculo. No entanto, a creatina estimula um mecanismo glicogénico particular. Uma das promessas da creatina como suplemento desportivo é o maior volume muscular através da hidratação das células. A creatina aumenta a pressão osmótica intracelular puxando água do fluido intersticial para dentro. A turgidez activa uma família de proteínas mitogénicas, as MAPK, capazes de estimular a síntese de glicogénio. Mais do que isso, estas MAPK promovem também a síntese proteica de elementos contrácteis. Da próxima vez que ouvir dizer que a creatina apenas o enche de água já sabe que é falso. Músculos hiperhidratatos têm uma actividade anabólica maior e capacidade acrescida de reter glicogénio. No entanto, não é ainda claro o papel da creatina no armazenamento de glicogénio e existem alguns estudos que contradizem este efeito positivo. Parece que apenas os músculos exercitados beneficiam deste mecanismo de supercompensação. É possível que seja necessária depleção ou algum efeito sinérgico da contracção muscular.

A creatina favorece também um metabolismo glicolítico eficiente de forma directa ou indirecta através da AMPK. A actividade da hexocinase e fosfofrutocinase é estimulada, aumentando a produção de glicerol-3-P e, em consequência, piruvato que é convertido em acetil-CoA. A ACC carboxila o acetil-CoA em malonil-CoA. Este último vai inibir a CPT-1 (carnitina palmitoil-transferase 1), um conhecido transportador de ácidos gordos para a mitocondria onde produzem energia (já ouviu certamente falar da carnitina...). Isto acontece quando a célula está com um balanço energético positivo. Quando o rácio ATP:ADP cai, a AMPK inibe a ACC e impede a acumulação de malonil-CoA. Isto levanta a barreira à oxidação de ácidos gordos ao nível da CPT-1. Da mesma forma, a AMPK estimula a oxidação de glicose. Na verdade, ela estimula todos os processos degradativos que resultam na produção de energia útil para a célula. Como resultado da saturação de creatina é provável que tenhamos uma maior eficiência energética da célula que utiliza os hidratos de carbono de forma preferencial quando disponíveis.

No estado pós-absortivo, a utilização de glicose concorre com a oxidação de ácidos gordos para produção de energia. Quando a AMPK está em plena actividade, a lipólise é inibida. Este efeito parece entrar em conflito com a sua função: estimular a produção de energia e oxidação de gorduras. Mas não o é. Imagine que a lipólise estava aumentada em paralelo a um fornecimento suficiente de glicose. Seriam libertados mais ácidos gordos do que os necessários para satisfazer as necessidades energéticas imediatas. Como é sabido, os intermediários lipídicos (DAG, LPA, ceramidas, etc) são tóxicos para a célula. Para minimizar esta lipotoxicidade, eles estão sujeitos a ciclos contínuos de lise e re-esterificação. A re-esterificação é um processo dependente de energia e, como tal, não é compatível com a função da AMPK. De forma a proteger a célula e manter o ATP, a AMPK assegura que a lipólise apenas fornece os ácidos gordos necessários e favorece a utilização de hidratos de carbono. Embora este mecanismo possa ser pouco interessante para quem quer perder gordura, é um processo metabólico muito elegante e extremamente benéfico em patologias como a diabetes franca ou resistência à insulina.

Em suplementação desportiva é geralmente recomendada a ingestão concomitante de glicose (ou outro hidrato de carbono de elevado IG) com a creatina. Acredita-se que exista em efeito sinérgico e que a absorção aumente. Isto baseia-se essencialmente em estudos que demonstram uma maior eficiência da reposição de glicogénio quando a insulina é estimulada. A insulina não é essencial para a absorção de creatina, embora possa facilitar o processo. A hiperinsulinémia aguda aumenta a perfusão do tecido muscular e, consequentemente, a disponibilidade de creatina para a célula. Além disso ela estimula os co-transportadores iónicos Na-K necessários à captação de creatina. No entanto, nenhum dos estudos que exploram o potencial terapêutico em disfunções metabólicas recorrem à estimulação destes mecanismos. Como os resultados são claros, parece-me que a insulina ou glicose não são essenciais para lucrar dos efeitos positivos da creatina. Além disso, existem outras formas de estimular a insulina que não dependem da glicose. Um bom exemplo é a proteína de soro de leite.

Apesar de todo o ruído acerca da creatina, não existem evidências de efeitos secundários e reacções adversas quando utilizada de forma racional e acompanhada de um acréscimo no consumo de água. No entanto, quando falamos em diabéticos há que ter em atenção a possível disfunção renal que muitas vezes acompanha a doença. Saliento que a creatina não é tóxica para os rins. Mas se a função renal estiver comprometida, tal como é comum na diabetes, é possível que o organismo tenha dificuldade em lidar com doses elevadas de creatina. É essencial avaliar a função dos rins antes de se dar inicio a um programa de suplementação.

Bruno Gualano não utilizou um protocolo tradicional com fase de carga. Foram administradas doses singulares de 5g ao almoço, aproveitando talvez a hiperinsulinémia pós-prandial. Esta parece ser uma boa estratégia e que reduz o stress renal eventualmente provocado por doses mais elevadas. Não parece ser necessária uma fase de carga para beneficiar dos efeitos metabólicos da creatina. A saturação pode ser atingida com doses menores, embora demore um pouco mais de tempo.

Também é importante reforçar que todos estes estudos utilizaram creatina monohidrato. Nada dessas fórmulas avançadas xpto que invadiram o mercado nos últimos anos. Apenas, e sublinho o apenas, a creatina monohidrato está cientificamente comprovada. Isto não significa que outras não possam ser eficazes, embora duvide que sejam melhores que a velhinha monohidrato. As formulações avançadas não são mais do que uma corrida às patentes e marketing para aliciar os utilizadores menos experientes, esses sim lucrativos para um mercado em ascensão. No que toca à creatina, vá pelo básico.

Estaremos em condições de recomendar a creatina na diabetes e disfunções metabólicas? Creio que sim e digo-o com bastante confiança. Pode ser um adjuvante a ter em conta na terapia ou, quem sabe, um substituto das biguanidas sintéticas como a metformina. Serão necessários mais estudos evidentemente para comprovar esta hipótese. Infelizmente não vejo as farmacêuticas e instituições com poder financeiro muito interessadas em estudar esta hipótese. Uma coisa tão barata e acessível não é uma terapia interessante. Aliado a um programa de treino, a creatina pode ser uma arma no controlo da glicemia e optimização do metabolismo dos hidratos de carbono.

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GUALANO, B., DE SALLES PAINNELI, V., ROSCHEL, H., ARTIOLI, G. G., NEVES, M., JR, DE SÁ PINTO, A. L., DA SILVA, M. E. R., et al. (2011). Creatine in Type 2 Diabetes: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Medicine & Science in Sports & Exercise, A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial, 43(5), 770–778. doi:10.1249/MSS.0b013e3181fcee7d

Ceddia, R. B. (2003). Creatine supplementation increases glucose oxidation and AMPK phosphorylation and reduces lactate production in L6 rat skeletal muscle cells. The Journal of Physiology, 555(2), 409–421. doi:10.1113/jphysiol.2003.056291

Van Loon, L., Murphy, R., Oosterlaar, A., Camaron-Smith, D., Hargreaves, M., Wagenmakers, A., & Snow, R. (2004). Creatine supplementation increases glycogen storage but not GLUT-4 expression in human skeletal muscle. Clinical Science, 106, 99–106.

EIJNDE, B. O. (2006). Creatine supplementation increases soleus muscle creatine content and lowers the insulinogenic index in an animal model of inherited type 2 diabetes. International Journal of Molecular Medicine.

Huso, M. (2002). Creatine supplementation influences substrate utilization at rest. J Appl Physiol, 1–6. doi:10.1152/japplphysiol.01170.2001

Ponticos, M., Lu, Q. L., Morgan, J. E., Hardie, D. G., Partrige, T. A., & Carling, D. (1998). Dual regulation of the AMP-activated protein kinase provides a novel mechanism for the control of creatine kinase in skeletal muscle. The EMBO Journal, 17(6), 1688–1699.

Eijnde, B. (2001). Effect of Oral Creatine Supplementation on Human Muscle GLUT4 Protein Content After Immobilization. Diabetes.

Mesa, J., Ruiz, J., González-Gross, M., Sáinz, A. G., & Garzón, M. (2002). Oral Creatine Supplementation and Skeletal Muscle Metabolism in Physical Exercise. Sports Medicine, 32(14), 903–944.

BAJUK, N. B. (2001). Therapeutic Comparison of Metformin and Creatine in the Glycemic Control of Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. 61st Scientific Sessions.

9 comentários:

  1. Pois mas será que o a creatina tambem ajuda os diabeticos tipo I ?
    É que acho que são poucos os diabeticos tipo II que praticam musculação e muito menos são os que tomas suplementos..pois a diabetes tipo II afecta principalmente os mais velhos..


    Eu sou diabetico tipo I e poracaso gostava quais sao os melhores suplementos para mim, tou a pensar começar a tomar proteina (nitro tech hardcore) mas antes disso vou analisar os meus rins e ver como estao ..
    Abraços e bons treinos

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  2. Infelizmente a diabetes tipo 2 é cada vez menos uma doença dos mais velhos e a resistência à insulina, um estado pré-diabético, está intimamente ligado à obesidade.

    Os mecanismos que tentei evidenciar também se aplicariam à diabetes tipo 1. Mas reforço o que disse no artigo. A função renal deve ser avaliada e a suplementação monitorizada por um médico.

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  3. "Infelizmente a diabetes tipo 2 é cada vez menos uma doença dos mais velhos e a resistência à insulina, um estado pré-diabético, está intimamente ligado à obesidade."

    isso é verdade ...

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  4. Hi Sergio, I really liked this article! I'm nutritionist, diabetes educator and I have type 1 diabetes. I live in Spain. Actually I take insulin, and metformin also. I'm interested in taking creatine for its power not only to improve de glycemic controls, but my body composition (decrease fat and increase muscle). Doy you recommend me taking 5 grams per day? What time would be ideal? Before or after exercise? Do I should take every day although there are days that I don't do exercise?

    Thank very much for all your answers,

    What is your email?

    Rosy (rosyanezryo@gmail.com)

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  5. My email address is srsveloso@gmail.com

    5 g/day, every day, seems to be enough for your purpose. You can take it once daily after your workout or with a meal when you don't exercise.

    Regards

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  6. Uma dúvida que sempre tive:

    A Creatina é um estimulante ao nível da cafeína? e pode desta forma afetar o ritmo cardiaco e afetar ao nível do descanso/sono em pessoas sensíveis a cafeína?

    Obrigado

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    1. Não. A creatina não tem um efeito estimulante que se assemelhe à cafeína

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  7. O que significa ter frutosamina baixa? A minha deu 186 sendo que os valores de referência são de 205 a 285.
    Obrigada!

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    1. Nenhum problema, a não ser que a microalbuminuria esteja elevada e existam sinais de perda de proteínas plasmáticas, o que é comum nas nefropatias associadas à diabetes.

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