15 de setembro de 2011

O Victoza (liraglutide) para emagrecer


Vi recentemente na televisão uma reportagem acerca do novo milagre para perder peso, o Victoza. Foi com este nome que a Novo Nordisk introduziu o liraglutide no mercado, um análogo sintético do glucagon-like peptide 1 (GLP-1), para o tratamento da diabetes. Embora ainda não esteja disponível em Portugal, este novo fármaco foi autorizado pela Agência Europeia do Medicamento em 2009 e não deverá tardar nas prateleiras das nossas farmácias. Apesar da estrita indicação terapêutica para a diabetes, um efeito secundário tem despertado a atenção da comunidade científica e do público em geral: o liraglutide parece provocar uma acentuada perda de peso tanto em diabéticos como em pessoas saudáveis.


São já várias as drogas disponíveis para o tratamento da diabetes tipo 2 mas a aderência à terapêutica é muitas vezes comprometida por um efeito desagradável: à excepção da metformina (Glucophage), praticamente todos os medicamentos provocam um acentuado aumento de peso, tal como a terapia com insulina exógena. Em bom rigor, existem já outras opções menos difundidas como o Byetta que não apresentam este inconveniente. Parece que os médicos são ainda muito conservadores no tratamento da diabetes, a meu ver em claro prejuízo do paciente.

Existe uma classe de hormonas gastrointestinais muito promissora como terapêutica na diabetes. Tratam-se das incretinas GIP e GLP-1. Quanto à primeira, a sua funcionalidade está severamente comprometida com a deterioração das células pancreáticas beta o que impossibilita a sua aplicação terapêutica. No entanto, a GLP-1 parece actuar normalmente na diabetes embora a sua síntese esteja diminuída. Estas hormonas são responsáveis por 60% da secreção pós-prandial de insulina em indivíduos normoglicémicos, um estímulo que efectuam exclusivamente com níveis supra-basais de glicose. Este mecanismo assegura que as incretinas não provoquem hipoglicemia. Estimulam a primeira fase secretória (em resposta à ingestão do alimento), um episódio reconhecidamente alterado na diabetes. É por esta razão que a insulinémia é superior em resposta a glicose ingerida via oral do que a uma infusão intravenosa.

Como disse, a GLP-1 é a única incretina com interesse terapêutico já que a sua função parece ser conservada na diabetes. Trata-se de um péptido com 31 aminoácidos produzido nas células L do intestino e que actua sobre os tecidos que apresentam receptores específicos, os GLP-1R. Estes receptores foram já identificados no hipotálamo, terminais nervosos, pâncreas, tiróide, coração, pulmões e rins. Os efeitos fisiológicos principais da GLP-1 são estimular a secreção de insulina de uma forma glucose-dependente, restaurar a resposta de primeira fase, inibir a glucagina, melhorar a função das células beta e aumentar a sua massa no pâncreas, aumentar a sensibilidade à insulina, atrasar o esvaziamento gástrico e reduzir o apetite. Torna-se desde já evidente o seu interesse paralelo como intervenção para emagrecer.

Mas a aplicação exógena de GLP-1 nativa é inútil dada a sua curta meia-vida de apenas 2 minutos. Ela é rapidamente degradada pela dipeptidil-peptidade-4 (DPP-4) e um protocolo eficaz implicaria múltiplas injecções diárias. Sendo a hormona um péptido, esta é a única via de administração possível. Mas existem formas de contornar este problema com a modificação artificial da GLP-1. O liraglutide é um péptido com 97% de homologia à GLP-1. Uma lisina na posição 34 é substituída por arginina e apresenta também uma cadeia hidrocarbonada (ácido palmítico) na posição 26. Estas alterações conferem elevada resistência à DPP-4, afinidade à albumina no plasma e libertação faseada do local de aplicação subcutânea. Estas propriedades aumentam a meia-vida para 13 horas, o que permite um protocolo terapêutico com apenas uma única injecção diária.



Embora a elevada semelhança entre o liraglutide e o GLP-1 não podemos assegurar que os efeitos sejam exactamente os mesmos. Apesar de várias células expressarem receptores para GLP-1, activados tanto pela GLP-1 como pelo liraglutide, a rápida degradação enzimática impossibilita que o GLP-1 produzido nas células intestinais atinja níveis elevados e que tenha um efeito significativo sobre zonas mais afastadas como o hipotálamo. Sabe-se que o GLP-1 actua essencialmente de forma parácrina e que os efeitos neurohormonais saciantes se devem essencialmente é estimulação de células nervosas no intestino.

As características do liraglutide permitem que este atinja elevadas concentrações e que actue de forma robusta a nível sistémico. O liraglutide difunde-se através da barreira hematoencefálica e activa de forma acentuada os receptores cerebrais que não estão habitualmente expostos a tais níveis. Por esta razão é preciso cautela quando afirmamos que os efeitos fisiológicos do liraglutide mimetizam o GLP-1 endógeno. As concentrações in situ, focais, diferem substancialmente. Isto poderá ser importante para explicar alguns dos efeitos secundários relatados que irei abordar mais adiante.

O liraglutide (Victoza) foi já testado em vários ensaios clínicos controlados, patrocinados ou não pela indústria. A única aplicação clínica autorizada é em diabéticos, nos quais se tem mostrado muito eficaz no controlo glicémico, tanto em monoterapia como em conjunto com outros anti-diabéticos (redução marcada na HbA1c, glicemia e glicemia pós-prandial). Verifica-se também uma melhoria da função pancreática e um perfil de risco cardiovascular mais favorável. A pressão arterial sistólica tende a diminuir com o tratamento apesar de o mecanismo ser ainda pouco claro. Poderá derivar simplesmente do melhor controlo glicémico ou da natriurese. As doses utilizadas oscilam entre os 0.6, 1.2 e 1.8 mg, dependendo da tolerância do paciente.

Pelas características do GLP-1, não é de estranhar um efeito secundário bastante consistente do liraglutide: perda de peso. Com um ano de terapia nas doses mais elevadas, espera-se uma perda de peso média que ronda os 3Kg, sem alteração dos hábitos alimentares e actividade física. Tal como o GLP-1, o liraglutide tem um efeito anorexigénico (reduz o apetite) e estima-se uma redução espontânea no valor calórico das refeições na ordem dos 27%.

Arne Astrup foi o único a estudar o liraglutide como terapia de emagrecimento em indivíduos não-diabéticos mas com excesso de peso. Os resultados foram publicados em 2009 na revista The Lancet, os quais irei expor em maior detalhe.

A equipa comparou o liraglutide com o orlistat (Alli e Xenical), o único fármaco aprovado actualmente para perda de peso. 564 indivíduos normoglicémicos com BMI entre os 30 e os 40 foram alocados para receber liraglutide (injecção diária de 1.2mg, 1.8mg, 2.4mg ou 3.0mg), placebo (injecção diária dummy) ou orlistat (120mg 3 vezes por dia), durante 20 semanas. Deste desenho experimental salta logo à vista um problema. A aplicação de orlistat foi open-label, ou seja, os pacientes sabiam que o estavam a tomar. No entanto o mais importante aqui não é a comparação entre drogas mas sim o efeito do liraglutide no peso corporal. Todos os indivíduos foram submetidos a uma dieta hipocalórica (- 500 kcal) constituida por 20% proteína, 30% gordura e 50% hidratos de carbono. A actividade física foi monitorizada com pedómetros. 

A figura seguinte mostra a variação de peso durante as 20 semanas de intervenção. É claríssimo que o liraglutide actua nesse sentido, e de uma forma dependente da dose administrada. Com a dose máxima atingiu-se uma perda de peso perto dos 9 Kg. É importante no entanto salientar que houve também uma intervenção dietética e que o grupo controlo perdeu cerca de 4 Kg às 20 semanas. O grupo com 3.0 mg de liraglutide perdeu sensivelmente o dobro do peso.



Para que se verifique uma melhoria dos parâmetros cardiometabólicos associados à obesidade, estima-se que seja necessária uma perda de peso na ordem dos 5-10%. O gráfico seguinte representa a proporção de indivíduos que atingiu esse objectivo em cada grupo.



Mais uma vez fica evidenciado um efeito positivo do liraglutide e proporcional à dosagem. A 3.0 mg/dia, 76% dos indivíduos perderam mais de 5% do peso e 28% mais de 10%. São resultados bastante animadores e promissores quando as terapias disponíveis são tão ineficazes no combate à obesidade.

Embora a diabetes tenha sido um critério de exclusão, quase 30% dos indivíduos evidenciaram pré-diabetes ou síndrome metabólico à partida e a grande maioria eram mulheres. Seria interessante verificar se o efeito do liraglutide depende de algum destes parâmetros, o que não foi feito. A proporção de pacientes com síndrome metabólico diminuiu em mais de 60% com 3.0mg e 2.4mg/dia de liragluride. A redução no grupo placebo foi de apenas 38% e naqueles com orlistat bem menor (13%). Este resultado não deixa de ser curioso. A mesma tendência foi verificada em relação à pré-diabetes, embora a dose de 1.8 mg pareça ideal.



Por DXA foi já possível evidenciar que a perda de peso verificada é essencialmente massa gorda, especialmente intra-abdominal, com preservação do tecido muscular. Este é um aspecto de particular importância e que deverá estar relacionado a uma optimização metabólica dos efeitos da insulina. Esta alteração da composição corporal poderia por si só explicar as alterações positivas no controlo glicémico e parâmetros de risco.

Astrup e colaboradores usaram doses bem mais elevadas do que a indicação terapêutica máxima de 1.8 mg/dia. Essas mesmas dosagens mostraram-se mais eficazes na redução de peso corporal. No entanto, os indivíduos com terapia mais agressiva foram também os que experimentaram mais efeitos secundários, essencialmente do foro gastrointestinal. Náuseas, vómitos e diarreia foram os mais comuns e com tendência a atenuar com o avançar da terapia. No entanto, o orlistat parece causar mais desconforto do que o liraglutide em qualquer dose. Alguns indivíduos relataram também insónias, depressão ligeira e nervosismo nas doses mais elevadas.

A segurança do liraglutide foi testada exaustivamente numa série de ensaios promovidos pela Novo Nordisk, os LEAD 1-6. De acordo com os resultados de Astrup, as náuseas foram de longe o sintoma mais comum e com grande variabilidade entre os ensaios (7-40%). Vómito ocorreu em 2-17% dos indivíduos e parece relacionar-se com a incidência de náuseas, tal como a diarreia que apresentou a mesma frequência (8-19%).

Uma vez que a presença de glicose a níveis supra-basais é necessária para a acção do GLP-1 na secreção de insulina, não são expectáveis episódios de hipoglicémia com o liraglutide. Verificaram-se alguns eventos pontuais não significativos com monoterapia e entre 9.8 e 27% quando combinado com uma sulfonilureia.

Estudos em animais indiciam um potencial carcinogénico do liraglutide na tiróide, o que levou a FDA e emitir um alerta para a necessidade de mais estudos de toxicidade. No entanto, os ensaios em humanos não parecem substanciar essa observação e a licença não foi revogada. A exposição dos animais foi 8 vezes superior à clinicamente relevante. Além disso, sabe-se que os ratos apresentam mais receptores para GLP-1 na tiróide do que os humanos, o que poderá amplificar substancialmente o efeito carcinogénico da droga. No entanto, o liraglutide é contra-indicado para pacientes com historial familiar de cancro da tiróide e tumores endócrinos.

O outro efeito mais preocupante é a pancreatite. A FDA identificou quase 40 casos de pancreatite aguda após a introdução do liraglutide no mercado. Nos ensaios clínicos efectuados, a proporção de pancreatite no grupo tratado em relação ao placebo foi de 4:1. Esta maior incidência levou a FDA a pedir mais estudos em animais para identificar os mecanismos na origem desta inflamação do pâncreas. No entanto, um estudo epidemiológico recente mostra que pacientes com diabetes tipo 2 têm um risco 3 vezes maior de desenvolver pancreatite.

Os péptidos sintéticos acarretam sempre risco de alergias e reacções imunes. Como a sequência de aminoácidos difere das proteínas endógenas, é natural que o organismo desenvolva anticorpos contra estes agentes externos. Em alguns casos estes poderão reagir de forma não-específica com o GLP-1 humano num processo de autoimunidade. Apenas 2 ensaios fizeram análises a anti-liraglutide, detectado em 9-13% dos indivíduos tratados. No entanto, a eficácia da terapêutica não foi afectada e não foram observados outros efeitos indesejáveis.

O liraglutide não é o único anti-diabético com efeitos redutores no peso corporal. Para além do já mencionado Byetta, também a metformina parece reduzir a adiposidade corporal, especialmente a gordura visceral associada ao síndrome metabólico. É uma evidência que sublinha a ligação entre a sinalização insulínica e a obesidade. Saliento que o problema não reside na hormona em si mas em mecanismos deficientes de regulação metabólica. Uma outra aplicação off-label da metformina é a indução rápida de um estado de cetose devido ao seu efeito anti-gluconeogénico. Com a aceitação que as dietas cetogénicas têm tido, o uso de metformina é cada vez mais frequente sem o devido acompanhamento médico.

Todo este hype em torno do Victoza tem-se passado para lá das nossas fronteiras. A SIC noticiou há pouco tempo a utilização não-autorizada cada vez mais frequente do medicamento para perda de peso. A Dra. Isabel do Carmo disse em entrevista que o Victoza não apresentava riscos consideráveis para a saúde, mesmo quando utilizado com o intuito de emagrecer. Eu concordo. Todas as drogas têm os seus efeitos secundários a serem ponderados com os benefícios. Não parece, pelo menos para já, que o liraglutide seja de alguma forma perigoso quando utilizado de forma consciente e com o devido acompanhamento médico. Independentemente disso, a Agência Europeia do Medicamento não autoriza a sua utilização como terapia de emagrecimento e a prescrição seria uma violação clara da “boa prática médica”. Até que mais estudos sejam conduzidos, os obesos estão privados deste tratamento bastante promissor. Entretanto a dieta e exercício são opções viáveis e bem mais económicas.



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Astrup, A., Rossner, S., Van Gaal, L., Rissanen, A., Niskanen, L., Hakim, Al, M., Madsen, J., et al. (2009). "Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study". The Lancet, 374(9701), 1606–1616. Elsevier Ltd. doi:10.1016/S0140-6736(09)61375-1

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3 comentários:

  1. Os efeitos são muito menores que o hype que falaram na reportagem!

    Eu continuo a achar que estes medicamentos não valem a pena porque os resultados são pequenos em comparação ao placebo. Só se notam grandes diferenças com doses elevadas e com mais efeitos secundários.

    No outro dia li o teu artigo do Xenical e fiquei admirado com o fraco efeito do medicamento, que também se evidencia no gráfico que mostras-te.

    Não são 9 quilos por mês sem exercicio e sem dieta, são quase 9 quilos com doses elevadas do medicamento, com restição calórica e exercicio fisico! Grande diferença!

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  2. The Atkins diet is best suited for people who have been diagnosed with type 2 diabetes or who are overweight and at risk for developing this disease.

    http://altmedicine.about.com/od/popularhealthdiets/a/AtkinsDiet.htm

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  3. Para quando um artigo sobre GH? É um dos mais potentes fat burners disponiveis, cheio de efeitos benéficos e poucos negativos! Vamos lá tentar acabar com o tabú existente!

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