26 de novembro de 2011

Dislipidémias na diabetes e pré-diabetes


Confesso que já estava com saudades de escrever alguma coisa no blogue. Tenho andado algo ocupado com a formação para a Gnosies e com o novo Mestrado em que ingressei recentemente. Mas para ser sincero, a principal razão para a minha ausência tem sido a falta de rasgos criativos. Uma espécie de obstipação cerebral. E se esperam algum neste artigo, desenganem-se. Aproveitando o génio da APN, a que me referi no artigo anterior, decidi escrever um pouco sobre as dislipidémias decorrentes da diabetes numa perspectiva patofisiológica. Duvido que seja do interesse da maioria, mas é certamente do meu. Afinal este blogue é ainda o meu mundinho especial...


Uma das características clínicas mais comuns da diabetes e pré-diabetes é a dislipidémia, mais concretamente a hipertrigliceridemia (e esteatose hepática em alguns casos), reduzido HDL-C e elevado LDL-C. A insulina parece ter um papel algo ambíguo e, embora promova a deposição de gordura nos adipócitos, fazendo dela um candidato fácil a factor obesogénico, a sua falta ou deficiente sinalização estão na origem de disfunções sérias no metabolismo lipídico.

Nos estádios iniciais do desenvolvimento da diabetes mellitus verifica-se uma hiperinsulinémia compensatória do verificado aumento da glicemia que eventualmente poderá levar à degeneração das células beta e insuficiência pancreática. O aumento do nível de açúcar no sangue parece ser causado por resistência à insulina nos tecidos periféricos, expondo o fígado a uma sobrecarga glicolítica. O fígado não depende da insulina para o transporte transmembranar da glicose já que utiliza os GLUT2 e não GLUT4. A própria cinética do transportador, com um Km relativamente elevado para a glicose, faz do fígado um sensor da glicemia que a capta a uma taxa crescente em concentrações supra-basais.

Mas embora o fígado não dependa da insulina para captar glicose do sangue, a hormona assume um papel central no metabolismo hepático e em particular dos lípidos. O bloqueio da sua acção acarreta consequências graves e potencialmente patológicas. São múltiplas as causas da insensibilidade à insulina. A inflamação é uma das melhor caracterizadas e relaciona a diabetes com outras doenças crónicas. Os factores pró-inflamatórios estimulam cinases específicas que fosforilam e inibem a sinalização via IRS-1 e eventualmente o próprio receptor. As células tornam-se insensíveis à sinalização insulínica e em especial à activação da via metabólica IRS/PI3K/Akt. Convém no entanto referir que existe um mecanismo adicional através de Shc, a chamada via mitogénica, que não parece ser inibido na mesma medida. Isto significa que na condição insulino-resistente nem todos os efeitos subordinados à insulina estão bloqueados de forma semelhante.

O aumento do fluxo glicolítico no fígado leva à acumulação de malonil-CoA. O malonil-CoA não só é um percursor de ácidos gordos como também inibe a oxidação dos mesmos através do bloqueio da CPT-1. A hiperinsulinemia leva a uma maior actividade de SERBP-1c (independente de IRS-1) que estimula a síntese de ácidos gordos, esterificação em triglicéridos e síntese de colesterol. Adicionalmente, a própria glicose pode amplificar o processo através do efeito directo na activação de ChREBP. Estes triglicéridos podem ser reservados no fígado causando esteatose hepatica quando a acumulação excede a capacidade oxidativa e de exportação. Os ciclos de lipólise/re-esterificação que se geram, também por falta de inibição da HSL pela insulina, agravam a desensibilização dos receptores RTK (insulínicos) através da produção de DAG, LPA e outros intermediários lipotóxicos.

No entanto, grande parte dos triglicéridos são secretados pelo fígado em VLDL-TG para metabolização periférica. Embora a insulina possa ter um efeito inibitório na assemblagem da apolipoproteína B100 e triglicéridos (lipidação), estimulando também a degradação da apolipoproteína, o factor limitante da produção de VLDL-TG é de facto a taxa de síntese e quantidade de triglicéridos disponíveis num dado momento. O grau de lipidação de apoB100 é também variável e sensível à quantidade de triglicéridos e insulina. A diabetes é caracterizada por partículas VLDL de grandes dimensões e muito ricas em triglicéridos denominadas VLDL1. À medida que estas lipoproteínas cedem triglicéridos dão origem a IDL que, por acção da lipase hepática, formam as LDL. Dado o grande teor em triglicéridos da partícula mãe, a sua perda origina partículas LDL mais pequenas e densas conhecidas como sdLDL. Este efeito é exacerbado pela captação mediada por CETP de mais triglicéridos pelas LDL em troca de colesterol e pela actividade da lipase hepática que os remove e reduz cada vez mais o seu tamanho e aumenta a densidade. Para mais, a lipidação massiva que gera VLDL1 parece causar deformação na apoB100 (alteração da conformação que confere funcionalidade) que deixa de ser reconhecida pelo LDLR hepático. Isto leva a que estas partículas permaneçam mais tempo em circulação e a que sejam removidas pelo sistema scavanger de natureza imune. Na insulino-resistência verifica-se ainda uma menor actividade da LPL na periferia que amplifica o tempo em circulação das partículas ricas em triglicéridos.

Deste aumento na produção de triglicéridos, secreção de VLDL1 e menor remoção do plasma recorre a hipertrigliceridemia própria da resistência à insulina ou déficit produtivo da hormona. Os níveis reduzidos de HDL podem ser explicados pela sua relação com as partículas ricas em triglicéridos e maior actividade da lipase hepática que facilita a sua remoção. Mas o risco cardiovascular associado à dislipidemia diabética não se limita ao valor absoluto dos parâmetros bioquímicos. Há cada vez mais evidências de que o padrão B, marcado por LDL pequenas e densas, é particularmente aterogénico. Estas lipoproteínas são facilmente oxidadas, em grande parte divido ao baixo teor em vitamina E, e atravessam o endotélio nas zonas de lesão ou adjuvadas pelos receptores LOX-1 expressos nas células epiteliais dos vasos sanguíneos. Os LOX-1 são também mediadores pró-inflamatórios que estimulam a produção de ROS, expressão de moléculas de adesão celular, quimiocinas atractivas das células imunitárias, factores pró-apoptóticos, remodeladores da matriz extracelular e inibem a produção de NO, um reconhecido protector da saúde vascular. No espaço sub-endotelial (a íntima) as partículas oxidadas são capturadas por receptor não específicos presentes nos macrófagos, nomeadamente CD36, SR-A e também LOX-1 (sistema scavenger). A inflamação propaga-se e o conteúdo das lipoproteínas acumula-se na célula dando origem às foam cells, que não são mais do que macrófagos carregados de gordura e colesterol. Estas células podem entrar num processo apoptótico e contribuir com o seu conteúdo para a constituição do ateroma.

A hipertrigliceridemia tem sido menosprezada como factor de risco cardiovascular em favor do colesterol. No entanto, os últimos desenvolvimentos na patofisiologia da aterosclerose indicam que o risco deriva essencialmente da qualidade das lipoproteínas e não da sua quantidade. Uma vez que os níveis de triglicéridos estão relacionados directamente com um padrão lipoproteíco B, qualquer terapia preventiva, seja primária ou secundária, deve incidir imperativamente na redução da trigliceridemia através da dieta ou eventualmente medicação. E qual o factor alimentar que mais influencia o nível de triglicéridos? A carga glicémica sem dúvida. Comam bolacha Maria portanto. Isto é especialmente importante na resistência à insulina, uma condição de risco iminente para o desenvolvimento de doença cardiovascular e que é hoje tão comum. Admirável Mundo Novo...

3 comentários:

  1. Mais um excelente post.

    É pena que informação de elevada qualidade e exactidão científicas como esta não tenha resultados práticos, a avaliar pelo incrível documento da APN sobre Dieta e Diabetes.

    Este documento faz-me pensar que quem o escreveu sabe mais de bolos e bolachas (Maria e não só) que de Bioquímica.

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  2. Parabéns Sergio! Muito Bom.

    Abraços

    Daniel Cady

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