15 de julho de 2012

Doença Celíaca


Tal como é regra para todas as espécies vivas, nós humanos estamos adaptados ao ambiente a que os nossos antepassados foram expostos. As nossas origens remontam há mais de 2 milhões de anos e desde aí temos sido moldados pelo meio que nos engloba num processo selectivo muito lento. Mas se há coisa que nos distingue no Reino Animal é a vontade e capacidade de manipular o ambiente para melhor servir os nossos propósitos. Esta atitude activa também se traduziu numa mudança de hábitos alimentares. A grande alteração qualitativa na dieta humana deu-se claramente há cerca de 10 000 anos com a Revolução Neolítica. Estava aberta a porta para novos alimentos nunca antes experimentados pelo Homem e que hoje assumem uma importância central na nossa dieta.

Os cereais mais comuns, como o trigo, centeio, cevada, aveia e milho, não são comestíveis sem um processamento que teria sido impossível antes do Neolítico, altura em que foi descoberto que novas plantas nascem de sementes lançadas à terra. Eles foram introduzidos na nossa dieta quando o Homem se dedicou à agricultura e engenhou utensílios de moagem que permitiram obter farinhas de elevada densidade energética com um esforço mínimo.

            Mas este avanço teve um preço: a Doença Celíaca (DC). Esta patologia é desencadeada pela ingestão de uma proteína, o glúten, presente no trigo e cereais aparentados (centeio e cevada). O glúten só recentemente veio fazer parte da dieta humana e, à medida que alimentava o desenvolvimento de novas comunidades, debilitava e matava indivíduos que lhe eram intolerantes, especialmente crianças. Convém lembrar que, à escala evolutiva, 10 000 anos é muito pouco tempo para gerar uma adaptação significativa a novos insultos externos compreendidos pelo nosso sistema imunitário como agressores a eliminar.

            A Doença Celíaca é uma patologia inflamatória crónica do intestino delgado que surge em resposta ao contacto com o glúten em indivíduos com predisposição genética. Embora nem sempre evidente, a degeneração da mucosa intestinal impede a normal absorção de nutrientes mas o impacto da DC pode-se reflectir a nível sistémico. Apesar de a Doença Celíaca estar hoje relativamente bem caracterizada, ela apresenta ainda um desafio para a clínica e investigação que procuram novas terapias que obviem a fraca adesão à dieta sem glúten.

            Até há bem pouco tempo, a DC foi considerada uma entidade clínica rara e restrita à Europa, EUA e outros países desenvolvidos (Catassi e Fasano, 2008). No entanto, novos dados epidemiológicos apontam para que esta doença tenha uma distribuição universal, tratando-se de uma das doenças genéticas mais comuns e melhor caracterizadas, com uma prevalência global na ordem dos 1-2% (Rodrigo, 2006).

            O desenvolvimento de testes serológicos para diagnóstico da doença vieram permitir um screening em larga escala com resultados reveladores. A prevalência estimada é de 1:70 a 1:200 na maioria dos países desenvolvidos, sendo mais frequente no sexo feminino numa proporção de 3:1 (Nelson et al., 2009). Em Portugal, julga-se que o valor se situe nos 0,7% com base no estudo da prevalência em adolescentes com uma idade média de 14±6 anos (Antunes, 2002).

Tabela 1
Sintomas comuns na Doença Celíaca
(Adaptado de Hopper et al., 2007)
Manifestações gastrointestinais (clássicas)
Dor abdominal
Diarreia
Esteatorreia
Inchaço abdominal
Sintomas extra-gastrointestinais (atípicos)
Perda de peso
Fadiga
Artralgia, artrite e mialgia
Lesões cutâneas (dermatite herpetiforme)
Depressão e sintomas neurológicos
Embora inicialmente se pensasse que se tratava de uma doença com início na infância, a DC pode ocorrer em qualquer idade, sendo até mais frequente a partir dos 40 anos (Hopper et al., 2007). Na verdade, a prevalência parece aumentar com a idade como ficou demonstrado num estudo Finlandês com uma amostra aleatória de indivíduos acima dos 52 anos (Schuppan et al., 2009). A cada vez menor ocorrência de DC na infância deve-se essencialmente à exclusão do glúten da dieta nos primeiros tempos de vida, uma prática comum desde os anos 70 nos países desenvolvidos que poderá levar a uma manifestação mais tardia da doença em indivíduos predispostos (Nelson et al., 2009).

            Na Doença Celíaca típica, existem alterações morfológicas diagnosticantes que são visíveis através de endoscopia. A mucosa do intestino delgado é geralmente lisa, com uma marcada atrofia das vilosidades. A biopsia revela ainda um número anormalmente elevado de linfócitos intra-epiteliais. Todas estas alterações são mais marcadas no intestino proximal, já que é esta região a mais exposta ao glúten dietético (Liu e Crawford, 2005).

Os sintomas de DC variam consideravelmente entre pacientes. A dor e inchaço abdominal são sintomas gastrointestinais comuns, tal como a diarreia (tabela 1). Esta última pode resultar da menor capacidade em digerir gorduras, deficiência secundária em lactase (consequente da disfunção dos enterócitos), má absorção de ácidos biliares e da excreção de fluídos endógenos para o lúmen intestinal (Binder, 2010).

            Uma das principais razões para a subestimação da prevalência da DC no passado deve-se ao largo espectro de manifestações clínicas nem sempre evidentes e comuns. Qualquer manifestação gastrointestinal é usualmente descrita como “típica” ou “clássica”, mas uma proporção substancial dos doentes apresentam apenas sintomas extra-gastrointestinais menos evidentes (Tabela 1). O modelo “iceberg” foi proposto no 7º Congresso Internacional sobre DC para explicar a epidemiologia da doença de acordo com a predisposição genética (Figura 1). 

Figura 1

Indivíduos com sintomas atípicos podem não estar a ser devidamente diagnosticados porque não apresentam manifestações gastrointestinais evidentes. Actualmente, considera-se que os clínicos fazem um trabalho medíocre no diagnóstico da doença (Powel, 2008).

            São reconhecidos 5 fenótipos da Doença Celíaca (Powel, 2008):

·       Clássico – pacientes com sintomas e lesões gastrointestinais evidentes;
·       Atípico – indivíduos com condições associadas e nem sempre com sintomas gastrointestinais evidentes;
·       Silencioso – pacientes sem sintomas gastrointestinais ou doenças associadas, mas com algum grau atrofia das vilosidades evidenciada por biopsia;
·       Latente – não existem sintomas mas os linfócitos intra-epiteliais no intestino delgado estão aumentados;
·       Refractário – pacientes com DC que não respondem a uma dieta sem glúten, estando mais susceptíveis para o desenvolvimento de neoplasias malignas e ulcerações.

Verifica-se um aumento da prevalência da doença em associação com outras patologias de cariz auto-imune. Em indivíduos com diabetes mellitus tipo 1, a prevalência da DC sobe para 3-8% (Rodrigo, 2006). Especula-se que este facto se deva à partilha de um fundo genético comum, nomeadamente o tipo HLA, ou à maior permeabilidade intestinal que favorece a apresentação de antigénios às células imunes intra-epiteliais (Fasano, 2011). A DC está também presente em 69-90% dos casos de dermatite herpetiforme (Hopper et al., 2007) e é comum na anemia ferropénica, muito provavelmente devido à ineficiente absorção de ferro.

            Embora algo complexo, o mecanismo patogénico da DC está hoje bem caracterizado. Numa primeira fase, o glúten é digerido em aminoácidos mas, devido ao seu elevado teor em prolina, a digestão não é completa deixando alguns péptidos intactos com potencial imunogénico. No entanto, em pessoas saudáveis estes péptidos são mantidos no tracto gastrointestinal e simplesmente excretados. Por seu lado, os pacientes com Doença Celíaca partilham um fundo genético que deverá contribuir para a maior sensibilidade imunológica ao glúten. Mais de 90% dos pacientes com DC expressam HLA-DQ2 e os restantes, na sua grande maioria, possuem HLA-DQ8. Estas moléculas do complexo de histocompatibilidade classe II são expressas em células apresentadoras de antigénios (APCs). Os péptidos de glúten são apresentados por estas células aos linfócitos intra-epiteliais, os quais são responsáveis pelo processo inflamatório característico da doença. Os pacientes com DC têm também outras predisposições genéticas, como uma sobre-produção de IL-15, uma citocina também envolvida na patofisiologia da doença (Fasano, 2009).

            O passo que reúne menos consenso entre a comunidade científica é o modo como estas APCs acedem ao glúten alimentar. Alessio Fasano propõe que a gliadina, uma fracção do glúten do trigo, induza a produção de zonulina pelos enterócitos. A zonulina provoca a remodelação das tight junctions, abrindo espaços para-celulares que permitem a passagem do glúten para o espaço sub-epitelial rico em células imunitárias. Julga-se que a permeabilidade intestinal seja um denominador comum em várias patologias auto-imunes (Fasano, 2011).

            Presente no espaço sub-epitelial, os péptidos de glúten são modificados pela enzima transglutaminase tecidual (tTG) que aumenta a sua afinidade para o DQ2 e DQ8 (Fasano, 2009). Consequentemente, quando as APCs captam complexos de glúten e tTG, os epítopos são expostos à superfície onde activam os linfócitos T e os estimulam a libertar citocinas pro-inflamatórias que perpetuam a actividade imunoreactiva. Estas citocinas induzem a produção de enzimas que danificam a mucosa intestinal e levam à perda das vilosidades (Kagnoff, 2007).

            Uma dieta sem glúten é a terapia mais eficaz e segura na remissão da Doença Celíaca. Embora se trate de um regime completo e rico em nutrientes, não é fácil seguir uma dieta sem trigo, cevada ou centeio, muitas vezes presentes de forma dissimulada nos alimentos e até medicamentos. Para mais, os produtos sem glúten não estão disponíveis de forma generalizada e são substancialmente mais caros. De um modo geral, os pacientes mostram uma resposta clínica dramática em algumas semanas embora a recuperação completa possa levar alguns meses (Nelson et al., 2009).

            Para obviar os problemas inerentes à restrição do glúten, novas terapias promissoras têm vindo a ser desenvolvidas nos últimos anos. A suplementação com enzimas digestivas específicas poderá levar à degradação completa dos péptidos imunogénicos do glúten. É também possível desenvolver variantes geneticamente modificadas de trigo que expressem proteínas de armazenamento sem potencial reactivo. Estão também em desenvolvimento terapias imunomodeladoras e de inibição da tTG que, embora possam apresentar alguma eficácia, não serão isentas de efeitos secundários tendo em conta um provável efeito a nível sistémico (Catassi e Fasano, 2008). Da mesma forma, a zonulina é um alvo terapêutico atractivo e ensaios clínicos já realizados ou em andamento revelam resultados promissores (Fasano, 2011).

            A Doença Celíaca é um modelo único de patologia imune com base genética e em que todos os iniciadores, endógenos e exógenos, são conhecidos. No entanto, existem ainda alguns aspectos obscuros que impedem uma explicação completa dos mecanismos patogénicos da doença que só agora começam a ser compreendidos. É expectável que nos próximos anos surjam novas terapias eficazes que permitam gerir a doença sem necessidade de submeter os pacientes a uma dieta restritiva de difícil adesão.

Referências

Antunes H (2002). “The first study on the prevalence of celiac disease in a Portuguese population”. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 34:240.
Binder H. “Disorders of absortion”. In Longo D e Fauci A, eds. (2010). Harrison’s Gastroenterology and Hepatology. McGraw-Hill. pp. 165-168.
Catassi C e Fasano A (2008). “Celiac Disease”. Current Opinion in Gastroenterology. 24:687-691.
Fasano A (2009). “Surprises from Celiac Disease”. Scientific American. Agosto:54-61.
Fasano A (2011). “Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimunity, and cancer”. Physiology Reviews. 91:151-175.
Hopper A, Hadjivassiliou M, et al. (2007). “Adult Celiac Disease”. British Medical Journal. 335:558-562.
Kagnoff M (2007). “Celiac Disease: pathogenesis of a model immunogenetic disease”. The Journal of Clinical Investigation. 117:41-49.
Liu C e Crawford J. “The intestinal tract”. In Kumar V, Abbas A e Fausto N, eds. (2005). Robbins and Cotran Pathological Basis of Disease, 7º Edição. Elsevier. pp. 843.
Nelson P, Lopes S, et al. (2009). “Doença Celíaca – revisão de conceitos e novos desenvolvimentos”. Medicina Interna. 16:62-68.
Powel D. “Aproach to the patient with diarrhea”. In  Yamada T, ed. (2008). Principles of clinical gastroenterology. Wiley-Blackwell. pp. 323.
Rodrigo L (2006). “Celiac Disease”. World Journal of Gastroenterology. 12:6585-6593.
Schuppan D, Junker Y, et al. (2009). “Celiac Disease: from pathogenesis to novel therapies”. Gastroenterology. 137:1912-1933.

4 comentários:

  1. Sabendo tudo isto, o que é que aconselhas para o nosso dia-a-dia?

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    1. Olá Diogo. As limitações da DC são difíceis de contornar e, de um modo genérico e simplista, passam por excluir todas as fontes de glúten e restringir bastante o consumo de lacticínios.

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