31 de maio de 2013

A carne vermelha, a carnitina, e o risco cardiovascular


O mês passado foi publicado um trabalho na Nature Medicine que fez manchete na imprensa internacional e nacional, como é exemplo o artigo no Público "Componente na carne vermelha associado à aterosclerose". Muitas foram as pessoas que me chamaram a atenção para ele, algumas preocupadas obviamente com a sua saúde, outras com aquele risinho irritante na cara de quem pensa: “já te lixaste com a carne vermelha... eu avisei-te!”. O trabalho que falo, intitulado “Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis”, tenta associar à força toda o consumo de carne vermelha com as doenças cardiovasculares, em particular à aterosclerose. Por falta de tempo foi impossível escrever uma crítica elaborada sobre este miserável exemplo de lixo científico, uma falha que quero agora corrigir. E não... Não me lixei com a carne vermelha.

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Se é leitor habitual deste blogue, tal como eu deve querer saber da qualidade da investigação científica. Deve preocupar-se com a correcta interpretação dos dados, ao contrário de alguns jornalistas sedentos apenas por sound bites. E como “uma boa notícia é uma má notícia”, qualquer manchete do género “a carne vermelha dá cabo de ti” assume proporções virais. Especialmente se juntar-mos a isto o lobbie do vegetarianismo e o lado romântico da coisa. Mas questões de fé e ética à parte, passemos ao artigo, já de si com imenso para falar. 

Qualquer trabalho de investigação é baseado num fundamento. O primeiro problema com este é que esse fundamento é falso à partida. Portanto, vamos chamar-lhe antes um preconceito. O preconceito de que a carne vermelha faz mal. O artigo começa assim: 
“O consumo elevado de carne vermelha no mundo desenvolvido está ligado ao risco cardiovascular, presumivelmente devido ao teor em gordura saturada e colesterol. No entanto, uma meta-análise recente de estudos prospectivos não mostrou associação entre a gordura saturada e as doenças cardiovasculares, sugerindo que outros factores relacionados com a carne vermelha são os responsáveis. Na verdade, a suspeita de que o teor em gordura saturada e colesterol não é suficientemente elevado para justificar a associação observada entre o consumo de carne vermelha e as doenças cardiovasculares estimulou a investigação de outros factores alternativos”. 
Espremendo isto tudo, parece que a carne vermelha está associada às doenças cardiovasculares mas não é por causa do colesterol nem da gordura saturada. Thank God! Mas se não é por isso, vamos pescar a ver se inventamos qualquer coisa... Esperem lá... É a carnitina!!! (já lá iremos...) 

Mas podemos ainda espremer mais um bocadinho. Olhemos para as referências que justificam a afirmação de que “o consumo elevado de carne vermelha no mundo desenvolvido está ligado ao risco cardiovascular”. Ao contrário de 99% das pessoas que leram o paper na Nature Medicine, eu fui até ao estudo referenciado ver se de facto tinha sido encontrada a tão falada associação entre a carne vermelha e a doença cardiovascular. Isto sim seria notícia! Sou uma pessoa desconfiada por Natureza... Quem me conhece sabe bem disso ;) 

Os autores citam dois trabalhos. O primeiro é um artigo de 2010 publicado na revista Circulation que associa o consumo de carne vermelha a um maior risco cardiovascular. E “associa” é a palavra certa. Tal como os ataques de tubarões na Austrália estão associados ao consumo de gelados. E a morte está associada à vida. Na verdade, o maior factor de risco para morrer é estar vivo. O estudo é meramente epidemiológico com os dados do famoso Nurse’s Health Study, portanto sujeito à influência de 1001 variáveis secundárias não consideradas. Por exemplo, e isto são dados que encontramos no próprio estudo, o maior consumo de carne vermelha é acompanhado por um maior consumo de gorduras trans, maior ingestão calórica total e hábitos tabágicos. Qual destes factores realmente influencia o risco não sabemos, mas deve ser a malvada carne vermelha pois claro. Parece difícil compreender que o consumo de carne está, infelizmente, associado a hábitos menos saudáveis, estes sim com provável impacto na saúde em geral. Com tantas recomendações infundadas para a evitar, é natural que quem as ignora o faça também com todas as outras. Tal como vos falei no caso do cancro colorectal.

Vamos ao segundo, e fiquei muito desapontado quando lá cheguei. Já conhecia o paper, também da revista Circulation. Os autores do artigo da Nature Medicine simplesmente não sabem ler. Nem é preciso passar do resumo para ver escrito: “o consumo de carnes processadas, mas não de carne vermelha, está associado a uma maior incidência de doença coronária e diabetes”. Podem parar de confundir um bife do lombo com salsichas e fiambre? Por favor? É aborrecido... E uma lição importante: quando escreves um artigo científico, cita correctamente as tuas fontes. Alguém se pode dar ao trabalho de as ler. 

E finalmente podemos passar ao estudo em si. Existe alguma evidência, ténue diga-se, de que um composto chamado Óxido de Trimetilamina (TMAO) pode ser prejudicial para a saúde cardiovascular. Ele parece aumentar os receptores CD36 e SR-A nos macrófagos, estimulando a captação de colesterol oxidado e formação da placa aterosclerótica, inibindo igualmente o transporte reverso de colesterol dos tecidos e sua eliminação na bílis. Em ratos pelo menos, o que é um aspecto muito importante para ter em conta. Além disso, o TMAO poderia teoricamente competir com a Arginina pela eNOS, diminuindo a produção do Óxido Nítrico, essencial para o normal funcionamento do endotélio. 

Então a TMAO pode ser uma coisa má. Se o TMAO é perigoso, então temos de ter muito cuidado com os seus percursores. O TMAO é gerado por uma enzima hepática, a Flavina Monooxigenase, a partir da Trimetilamina (TMA). Esta TMA está presente em muitos alimentos, algo que os autores se esqueceram mas já lá iremos, ou é produzida pelas bactérias do intestino através da degradação de alguns compostos, nomeadamente a colina e carnitina. Já estão e ver onde isto vai dar... Se a TMA deriva da carnitina, e o TMAO da TMA, então a carnitina é responsável pelos potenciais riscos do TMAO. E se a carnitina está presente na carne... Bingo! 

O efeito do TMAO no metabolismo do colesterol: mecanismo proposto para explicar
o envolvimento da microbiota na aterosclerose. As bactérias intestinais metabolizam
a carnitina em TMA, que no fígado é transformada em TMAO. O TMAO alegadamente
altera o metabolismo do colesterol nos macrófagos, fígado e intestino.

Para provar esta genial hipótese, a equipa desenvolveu uma “prova de sobrecarga” com carnitina, à qual teve coragem de submeter 5 desgraçados voluntários. Repito 5... E não mais do que isso. A prova consistia em comer cerca de 200 g de bife do lombo (yumiii), juntamente com um suplemento de 250 mg de carnitina marcada com um isótopo radioactivo (para ser “encontrada” no organismo). Em conjunto, a ingestão de carnitina deveria situar-se perto das 450 mg. Como seria de esperar, os níveis de TMAO aumentaram após carga, consistente com a hipótese de que a carnitina nos pode matar. 

Como disse atrás, a TMA, precursor do TMAO, é produzida por acção bacteriana a partir da carnitina. A administração de um antibiótico reduziu significativamente os níveis de TMAO após ingestão de carnitina. Algum tempo após, uma nova sobrecarga voltou a aumentar os níveis de TMAO, claramente derivado de uma recolonização do intestino. O envolvimento da microbiota estava demonstrado.

A equipa mostra também que os omnívoros têm maior capacidade de produzir TMAO, e que isso se deve a diferenças na microbiota intestinal comparativamente a vegetarianos estritos. Após ingestão de carnitina marcada, indivíduos vegan apresentaram maiores níveis plasmáticos de carnitina. A conversão em TMA é menor, logo a carnitina aumenta em circulação. A explicação poderá estar no efeito "selectivo" que a dieta tem na flora intestinal, e o aumento dos níveis de TMAO revelou-se associado a uma maior proporção do género Provotella. Este enterotípo poderá então estar associado ao risco cardiovascular.

Uma curiosidade deste estudo é que passamos de pessoas para ratos e de ratos para pessoas num estalar de dedos, como se fosse a mesma coisa. Compreendo que sejam um modelo muito mais interessante para estudar, mas não podemos extrapolar resultados directamente para o Homem, em especial quando tratamos de dieta. Nos ratinhos, a equipa mostrou que a ingestão crónica de carnitina induz alterações na microbiota que resultam na sua maior metabolização em TMA e TMAO. Mas, e citando os autores, “uma comparação directa dos taxa associados com a concentração plasmática de TMAO nos humanos versus ratos falhou em identificar taxa comuns”. Por outras palavras, as bactérias responsáveis pela biotransformação da carnitina nos ratos não têm nada a ver com as dos humanos. A carnitina é metabolizada de forma diferente nos ratos e no Homem. Então... O que é que isso interessa para a nossa espécie? Como é que isso me pode ajudar?

A equipa vai mais longe e “mostra” que o TMAO pode originar lesões em ratinhos geneticamente susceptíveis a aterosclerose (Apoe-/-), inibido também o transporte reverso do colesterol e a produção de sais biliares no fígado (o mecanismo de eliminação endógeno do colesterol). Se acreditássemos por um milésimo de segundo na hipótese de que o colesterol é um factor de risco directo na aterogénese, estes dados seriam interessantíssimos. Como não, então vamos fazer uma análise crítica. 

Primeiro que tudo, estes ratos não eram ratos normais. São mutantes que desenvolvem aterosclerose espontaneamente, só por existirem e respirarem. No máximo o TMAO deu um pequeno empurrão. Além disso, trabalhar com ratos é fantástico porque eles não se queixam de nada. Podemos dar-lhes doses de carnitina absurdamente altas de forma aguda sem peso na consciência. Para um Homem seria equivalente a qualquer coisa como 15 g de carnitina. Estamos a falar portanto de uns 18 Kg de carne, o que faz todo o sentido. 

Quando testamos hipóteses relacionadas com a dieta em ratos, há um aspecto que devemos ter sempre em mente: a evolução. Nós somos omnívoros e, como tal, evoluímos no sentido de comer tanto animais como plantas. A carnitina é um composto animal, tal como o colesterol. Os ratos não estão adaptados para comer carne! Resultados obtidos nestas condições com nutrientes de origem animal devem ser interpretados com cautela. Podem simplesmente derivar de uma incapacidade em metabolizar normalmente compostos que não fazem parte da sua dieta habitual. Como a carnitina e o colesterol! 

Para rematar esta salganhada de desenhos experimentais e modelos, os investigadores mostram que níveis elevados de carnitina estão associados a doença cardiovascular numa coorte de indivíduos estáveis. As concetrações de carnitina eram altas em pacientes com sinais angiográficos de doença coronária, e associadas a um maior risco de morte. Assustador! Mas esperem lá... Se os níveis plasmáticos de carnitina estão elevados, isso não significaria uma menor metabolização em TMA por parte das bactérias intestinais? Estou confuso... 

Estes resultados entram em clara contradição com uma meta-análise publicada dias depois. Parece que a suplementação com L-carnitina ajuda os sobreviventes de ataque cardíaco, aumentando a esperança de vida e melhorando sintomas de angina. E não os mata! Além deste existem outros estudos a comprovar o efeito positivo da carnitina na função cardíaca, altamente dependente dos ácidos gordos para energia. Relembremos que o papel da carnitina é essencialmente mediar o transporte de ácidos gordos para a mitocondria, onde são oxidados. Algo estranho se passa aqui... Não faz sentido absolutamente nenhum. 

Mas qual é coisa qual é ela que está associada a tudo o que é disfunção metabólica? A resistência à insulina claro, um factor de risco muito importante nas doenças cardiovasculares. Existem indícios de que a actividade da Flavina Monooxigenase possa estar aumentada quando a acção da insulina é deficiente, levando a uma maior conversão em TMAO. Na verdade, a actividade da enzima é modelada por diversos factores, patológicos ou simplesmente dietéticos. Será que as 5 cobaias eram realmente saudáveis? Eram Americanos... Os níveis mais elevados de TMAO podem ser apenas secundários a factores realmente implicados de forma directa no risco cardiometabólico. 

Já vos apresentei alguns argumentos que questionam a validade e interpretação destes resultados, mas falta um que só por si deita tudo por terra. A carne nem de perto é o alimento que mais eleva o TMAO! Segundo um estudo piloto publicado em 1999 na revista Food and Chemical Toxicology, algumas frutas e oleaginosas são capazes de aumentar a TMA e o TMAO mais do que a carne vermelha. E sabem qual o alimento que mais os aumenta? O peixe! Na verdade o peixe contêm TMA por si, sem necessidade de conversão bacteriana. Será que ele aumenta o risco de doenças cardiovasculares? Nunca vi tal coisa... Existe até uma doença genética, a Trimetilaminúria, caracterizada por uma incapacidade em oxidar a TMA em TMAO. Resultado: um odor característico a peixe que afugenta muita gente. 

Excreção urinária de TMA e TMAO após ingestão. Clique na imagem para ampliar

Vimos também no início que a carne vermelha não está associada às doenças cardiovasculares coisa nenhuma. Mas as carnes processadas até poderiam estar. O problema é que estas têm menos carnitina que a carne vermelha. De uma vez por todas: a carnitina nada tem a ver com a aterosclerose. 

Pondo agora um pouco de “razão” nas minhas palavras, é óbvio que o estudo revela coisas importantes. Infelizmente não as que os autores quiseram reforçar. Mostra por exemplo a importância de um intestino saudável e as implicações que a microbiota pode ter na forma como metabolizamos alguns compostos alimentares. Seria bem mais interessante terem estudado o efeito dos probióticos nos níveis de TMAO. A dieta Ocidental Moderna provoca alterações na flora intestinal que têm sido relacionadas com doenças metabólicas como a diabetes e obesidade. Não estranharia que fosse aqui também o caso.

Também nunca devemos isolar um composto do contexto da dieta. Nós não comemos carnitina, a não ser em suplemento. Comemos carne. E não comemos carne sozinha. Fica por esclarecer o efeito de uma dieta rica em fibra nos níveis de TMAO, por exemplo. Isto poderia mitigar o efeito a nível da produção de sais biliares. Comer apenas carne mais carnitina suplementar não é uma situação ecologicamente relevante para nós. Não significa nada para além de um orgasmo intelectual. O mesmo se aplica à interacção com outros nutrientes que fazem, ou devem fazer, parte de uma dieta saudável.

Os autores concluem que encontraram “uma nova via que relaciona a carne vermelha da dieta com a patogénese da aterosclerose”. Nos sonhos deles! A única maneira de fazer isto é conduzir um ensaio controlado, em que um número significativo de indivíduos (e não 5) ingere uma quantidade determinada de carne vermelha por um período de tempo estabelecido. Aí iremos ver quem morre mais depressa. Os que comeram carne ou os que não comeram. E isto ainda está para ser feito. 

Uma segunda conclusão é que “a segurança da suplementação crónica com L-carnitina deve ser examinada, já que quantidades elevadas podem, em certas circunstâncias, propiciar a proliferação de bactérias com maior capacidade de produzir TMAO”. Esta dou de barato. Num quadro de disbiose, é possível que algo “bom” se transforme em prejudicial. Então o foco não deve estar na coitada da carne mas sim na saúde intestinal, embora eu nem sequer esteja certo de que o TMAO seja assim tão relevante para o risco cardiovascular. Ou teria de deixar de comer peixe... 

Depois deste artigo na Nature Medicine, um outro muito semelhante foi publicado no New England Journal of Medicine. A lógica é a mesma. Se a colina é metabolizada por algumas bactérias em TMA, então o TMAO pode aumentar e isso é péssimo. Se os ovos têm colina, então... Poupem-me. 

Eu não sou o maior defensor da carne vermelha, apesar de reconhecer todos os benefícios que tem quando a produção em massa e a indústria não estraga tudo. A carne vermelha é um óptimo alimento, os métodos de produção é que não são assim tão bons. Os cereais são óptimos para engordar os bichos rapidamente, mas altera de forma negativa o perfil lipídico da carne. As hormonas e outras substâncias são também um problema, embora menor na Europa pelo que me é dado a conhecer (e portanto em Portugal que ainda fazemos parte da Europa). Portanto, o problema não é a carne em si, poderá sim ser o tipo de carne que nos chega à mesa. Mas existem opções que podemos tomar para minimizar o risco e a produção Nacional é possivelmente uma das mais seguras. Eu como-a... E bastante.

Claramente que existe uma “agenda” escondida por detrás deste artigo. As conclusões não são uma consequência lógica dos resultados, e um trabalho cientificamente válido torna-se alvo de chacota. Os dados são interessantes, mas significam apenas o que significam. E nunca que a carne vermelha aumenta o risco de aterosclerose. Compreende-se que um jornalista possa querer embelezar a coisa, mas um cientista deve ser sempre isento e acima de tudo responsável. Não entendam o tom irónico com que escrevi este texto como desprezo pelo estudo em si. Na verdade, mete pena que a equipa tenha transformado um trabalho perfeitamente válido em lixo científico, por um mero preconceito sensacionalista em relação à carne vermelha. E isto não é ciência. 





3 comentários:

  1. Esse estudo da carne vermelha é como o estudo do Ancel Keys nos anos 80. Onde foi feita ATÉ HOJE a associação de que o colesterol é um demónio e provoca doenças cardiovasculares e eventualmente morte! (diga-se em abono do colesterol, que não se consegue defender sozinho, que no estudo do Keys não houve qualquer correlação entre uma coisa e outra).
    A grande diferença é que hoje em dia existe internet e tanto para o bom como para o mal. Se é certo como dizes, que uma boa noticia é uma má noticia, também é certo que o numero de pessoas inteligentes que analisam de forma critica as noticias tambem aumentou exponencialmente e ao invés de engolirem a informação como uma missa bem estudada, vão ver o cerne real da coisa e afinal conseguem ver que não é bem assim.
    E ja tinha lido o Chris Kresser e o Mark Sasson a apontar as gigantescas falhas do estudo da carne e agora leio a tua. E apesar dos dois acima serem uns defensores da carne e do paleo, são isentos ao ponto de falarem de forma critica sobre as coisas.

    Para concluir, continuemos a comer carne porque se até hoje sobrevivemos a come-la enquanto especie não será agora que iremos cair que nem tordos :)

    abraço

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  2. Essas discrepâncias nos artigos os tornam lixos... O incrível e estudar ratos e relacionar com o homem, como citado. Organismos totalmente diferentes...

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