5 de setembro de 2013

A vida sem insulina é possível?


Sempre se pensou que a vida seria impossível sem a insulina. Antes da descoberta da insulina como terapia na diabetes tipo 1, um estado auto-insuficiente na hormona, os doentes viviam poucos anos e restringidos a uma dieta muito hipocalórica, praticamente isenta de hidratos de carbono. A insulina parece essencial à vida nos mamíferos, o que não é estranho dado o papel central que desempenha na regulação do metabolismo dos substratos energéticos e controlo da glicémia. Mas um estudo agora publicado em modelo animal, ratinhos, vem contrariar esse dogma [link]. Ao que parece, animais que não produzem insulina conseguem viver normalmente com monoterapia de leptina. Embora sejam resultados muito preliminares e ainda por compreender totalmente, este trabalho abre portas para novas intervenções sem recurso à insulina e sem os problemas que lhe estão associados.


A leptina é uma hormona produzida no tecido adiposo branco e que desempenha um papel central na homeostase energética e metabolismo. Falei-vos bastante dela numa série de artigos sobre privação energética que vos convido a ler ou reler:




A leptina tem vários órgãos como alvo. O músculo, tecido adiposo castanho, fígado e cérebro são exemplos. A nível molecular, a leptina activa a AMPK, uma enzima que favorece a captação de glicose do sangue de forma independente a insulina, e estimula a oxidação de ácidos gordos. Ora, já estamos a chegar a um potencial mecanismo anti-diabético da leptina. Através da AMPK, os níveis de glicose no sangue baixam e a utilização de ácidos gordos como fonte alternativa de energia e favorecida. Dois em um... Um melhor controlo glicémico e maior capacidade de utilizar gordura como energia. Na verdade, a equipa verificou que a resposta do sistema nervoso central era chave no controlo da glicémia exercido pela leptina. A activação dos neurónios GABAérgicos e POMC inibe a neoglucogénese hepática, um dos principais mecanismos disfuncionais na diabetes dada a elevada produção de glucagina (pela ausência de insulina).

A terapia com insulina tem os seus problemas. Com a administração exógena é complicado mimetizar o padrão fisiológico normal em resposta às refeições, e muitas vezes atinge-se um estado hiperinsulinémico crónico potencialmente perigoso. As consequências são dislipidémias, disfunção endotelial, hipertensão, ganho de peso, e episódios recorrentes de hipoglicémia, exacerbados pela incapacidade de utilizar ácidos gordos como energia. Lembremos que a insulina inibe a lipólise e favorece as vias glicolíticas. Além disso, a administração periférica de insulina falha em reproduzir a concentração fisiológica observada nos órgãos centrais. Quando o pâncreas produz insulina, fica ela próprio exposto a concentrações elevadíssimas da hormona, concentrações essas necessárias para atingir o limiar elevado de acção nas células alfa. Por outras palavras, precisamos de muita insulina para inibir a glucagina, uma concentração que não se atinge com a terapia. Esta falha em inibir a glucagina leva a níveis elevados da mesma quando a insulina periférica está alta, algo que não acontece normalmente. Um outro órgão afectado é o fígado, que dada a sua localização também está normalmente exposto a níveis mais altos de insulina, necessários para um metabolismo normal e coordenação recíproca entre a glicólise e neoglucogénese.

Os problemas enunciados seriam contornados se a terapia com leptina fosse de facto viável. Claro que estamos ainda longe de pensar nela como uma realidade. Serão necessários uma bateria de estudos em animais e humanos. É possível que existam outros riscos associados, como por exemplo a resistência à leptina e aumento do risco cardiovascular. Sabe-se que a leptina é pró-inflamatória nas células imunitárias, endotélio e músculo vascular liso. No entanto, este estudo é interessante numa perspectiva de afastar o dogma de que a insulina é absolutamente essencial à vida. Não parece ser o caso, e a leptina pode assumir o controlo. Mas os proponentes do low-carb (ou no-carb porque no paradigma actual low-carb também eu devo ser...) que não fiquem demasiado excitados porque as implicações deste estudo não vão ainda muito além do interesse conceptual. Embora não acredite que a monoterapia com leptina venha a ser uma realidade, muito menos num futuro próximo, poderão ser desenvolvidos fármacos que activem selectivamente os neurónios GABAérgicos e POMC, favorecendo um melhor controlo da glicémia na diabetes e, quem sabe, acabar com a dependência da insulina nestes doentes. 


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